Explorando la potencialidad de compuestos organometálicos multifuncionales de Mn(I) como agentes contra Trypanosoma cruzi

Abstract

La enfermedad de Chagas, causada por el parásito Trypanosoma cruzi, constituye un grave problema de salud en América Latina y carece de una quimioterapia adecuada. La Química Inorgánica Medicinal contribuye al desarrollo de potenciales fármacos Antiparasitarios. En este trabajo se diseñaron cinco compuestos organometálicos de Mn(I), de fórmula fac-[MnI(CO)3(NN)(CTZ)](PF6), incluyendo diferentes ligandos bioactivos con actividad anti-T. cruzi: derivados de la 1,10-fenantrolina (NN), y el azol clotrimazol (CTZ). Estos compuestos fueron exhaustivamente caracterizados en estado sólido y en solución, y se estudiaron propiedades fisicoquímicas de interés biológico: lipofilia y estabilidad en diferentes medios de relevancia biológica. Se evaluó su actividad biológica contra T. cruzi en los estadíos epimastigota y tripomastigota, y la toxicidad inespecífica en células mamíferas modelo (VERO). Los compuestos presentaron valores de EC50 en el rango micromolar en ambos estadíos (EC50 tripomastigotas 0,59 - 4,45 􁷘M) y moderada selectividad hacia el parásito. Se incursionó en el estudio de posibles mecanismos de acción, analizando los efectos en los blancos moleculares de los ligandos libres: ADN y la enzima lanosterol 14-􀄮-desmetilasa. Para profundizar, también se realizaron estudios de metalómica (ingreso al parásito y asociación a biomoléculas), y de proteómica. El conjunto de resultados obtenidos se comparó con lo reportado previamente por nuestro grupo para los compuestos análogos de Re(I) (1). Para los resultados comparativos de lipofilia, se recurrió a modelos computacionales que racionalizarán las diferencias encontradas entre análogos de Mn(I) y Re(I). Los estudios realizados aportan conocimientos valiosos al área no explorada de compuestos antiparasitarios basados en Mn(I).