Síntesis de ciclopéptidos análogos a productos naturales como potenciales herbicidas e inhibidores de cianobacterias

Abstract

La presente tesis se enmarca en el contexto actual de una creciente aparición de malezas resistentes a herbicidas, lo cual constituye uno de los principales desafíos actuales para la producción agrícola a nivel global. Este fenómeno impacta particularmente en Uruguay, donde el sector agrícola tiene un rol clave en la economía. La resistencia conduce a una disminución en los rendimientos y a un aumento en el uso de herbicidas, lo que a su vez genera efectos ambientales negativos. Se estima que solo una pequeña fracción del herbicida aplicado alcanza su blanco, mientras que el resto se dispersa en el ambiente. En sistemas acuáticos contribuye, entre otros factores, a la proliferación de floraciones de cianobacterias en sistemas acuáticos. Estas floraciones implican riesgos sanitarios debido a la producción de cianotoxinas, como las microcistinas, afectando su uso tanto a nivel recreacional como de consumo y complejizando los procesos de potabilización. En este contexto, surge la necesidad de desarrollar nuevas alternativas herbicidas que sean eficaces, y al mismo tiempo, presenten un menor impacto ambiental y no favorezcan la proliferación de cianobacterias. Diversos ciclopéptidos naturales han mostrado actividad herbicida y/o capacidad de modular el crecimiento de cianobacterias, tales como la tentoxina, destruxinas y anabaenopeptinas, constituyendo una fuente inspiración para el diseño de nuevos compuestos. El objetivo de esta tesis fue sintetizar y evaluar una biblioteca de péptidos y ciclopéptidos análogos a productos naturales, con potencial actividad herbicida e inhibitoria del crecimiento de cianobacterias. Se obtuvieron un total de 48 compuestos mediante síntesis de péptidos en fase sólida y posterior macrociclación en solución. El diseño estructural incluyó variaciones a nivel de la naturaleza y estereoquímica de los aminoácidos, tamaño del anillo, grado de N-metilación, con el fin de explorar su influencia en la actividad biológica. La actividad herbicida se determinó utilizando un ensayo de germinación en agar con raigrás (Lolium multiflorum) como especie modelo, mientras que, la actividad sobre cianobacterias se evaluó utilizando cultivos de Microcystis areruginosa, midiendo la inhibición del crecimiento a través de la reducción de clorofila, incluyendo la determinación de la concentración de microcistinas luego de la incubación. Los resultados mostraron que varios compuestos presentaron actividad relevante en ambos sistemas. En particular, tres compuestos exhibieron más de un 50% de inhibición tanto del crecimiento radicular como del crecimiento de cianobacterias. Para los compuestos más activos frente a cianobacterias, se determinaron valores de IC50 en el rango micromolar. Seis compuestos fueron seleccionados como candidatos promisorios y evaluados en ensayos de selectividad frente a malezas (Lolium multiflorum y Conyza spp.) y cultivos (trigo, colza y soja), mostrando en algunos casos comportamiento selectivo. Sin embargo, no se observó actividad en ensayos post-emergentes en plántulas de Lolium multiflorum y Amaranthus sp. Adicionalmente, se evaluó el perfil de ecotoxicidad en distintos organismos acuáticos, sin detectarse efectos tóxicos significativos. Los estudios de degradación en suelo indicaron que los compuestos son susceptibles a degradación microbiana, generando productos simples como aminoácidos y dipéptidos, sin evidencias de persistencia prolongada. Este trabajo ha contribuido no solo a la generación de conocimiento sino también a la formación profesional y personal, dando lugar a dos publicaciones en revistas arbitradas y presentaciones en congresos nacionales e internacionales.