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https://hdl.handle.net/20.500.12008/55125
Cómo citar
| Título: | Diseño racional de complejos metálicos con ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona como potenciales fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas |
| Autor: | Rostán Talasimov, Santiago |
| Tutor: | Otero Zubiaurre, Lucía Mahler Tarrío, Graciela |
| Tipo: | Tesis de doctorado |
| Palabras clave: | Hibridos de cumarina-tiosemicarbazona, Cumarina, Paladio, Platino, Enfermedad de chagas, Trypanosoma cruzi, Agente antitripanosomatido, SARS-COV-2 |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| Contenido: | Introducción, antecedentes, propuesta y objetivos -- Capítulo 1-- 1.1 Química Inorgánica medicinal -- 1.2 Enfermedades desatendidas y tripanosomiasis: Enfermedad de Chagas y Enfermedad del Sueño -- 1.3 Complejos metálicos con actividad frente a tripanosomátidos -- 1.4 Diseño de Compuestos orgánicos híbridos cumarina – tiosemicarbazona (CTSC) -- 1.5 Diseño de compuestos de coordinación con ligandos CTSC -- 1.6 Surgimiento de la pandemia COVID-19: Compuestos obtenidos como potenciales inhibidores de MPro de SARS-CoV-2 -- 1.7 Estrategias generales de vehiculización supramolecular de compuestos activos en Química Medicinal -- 1.8 Propuesta y objetivos -- 1.8.1 Propuesta -- 1.8.2 Objetivos Generales -- 1.8.3 Objetivos Específicos -- 1.9 Referencias del capítulo -- Capítulo 2 Diseño, síntesis y caracterización de híbridos cumarina-tiosemicarbazona -- Contenidos del capítulo 2 -- 2.1 Breve introducción al capítulo -- 2.2 Objetivos específicos del capítulo -- 2.3 Resultados y discusión -- 2.3.1 Síntesis de ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona (CTSC) -- 2.3.2 Caracterización al estado sólido -- 2.3.3 Caracterización de los compuestos en solución -- 2.3.4 Estudios de estabilidad de los compuestos en solución -- 2.3.5 Estudios computacionales sobre especies en solución -- 2.4 Conclusiones y perspectivas del capítulo -- 2.5 Referencias Bibliográficas del capítulo -- Capítulo 3 Diseño, síntesis y caracterización de compuestos metálicos con ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona -- Tabla de contenido -- 3.1 Breve introducción al capítulo -- 3.2 Objetivos específicos del capítulo -- 3.3 Resultados y discusión -- 3.3.1 Síntesis y caracterización de compuestos [PdCl(L1-L4)] y [PtCl2(HL1-HL4)] -- 3.3.2 Síntesis y caracterización de compuestos del tipo [MIICl((H2L5-H2L8)-H)] -- 3.3.3 Síntesis de compuestos de fórmula [MII(L5-L8)(PPh3)] -- 3.3.4 Síntesis y caracterización de compuestos de fórmula [MII(L5, L7)PTA] -- 3.3.5 Síntesis y caracterización de compuestos del tipo [MII(L14-L17)PPh3] -- 3.4 Conclusiones y perspectivas del capítulo -- 3.5 Referencias bibliográficas del capítulo -- Capítulo 4 Evaluación del potencial antiparasitario en Trypanosoma cruzi y Trypanosoma brucei -- Tabla de contenido -- 4.1 Breve introducción al capítulo -- 4.2 Objetivos específicos del capítulo -- 4.3 Resultados y discusión -- 4.3.1 Evaluación biológica frente a T. cruzi -- 4.3.1.1 Estudios de tamizaje de compuestos en cuanto a su actividad biológica frente a T. cruzi --- 4.3.1.2 Efecto de los compuestos en la infección de de T. cruzi cepa Y de macrófagos murinos --- 4.3.2 Evaluación biológica frente a T. brucei brucei -- 4.3.3 Estudios preliminares de mecanismos de acción aniparasitaria de compuestos seleccionados en T. cruzi Dm28c -- 4.4 Conclusiones y perspectivas del capítulo -- 4. 5 -- Referencias bibliográficas del capítulo -- Capítulo 5 Evaluación de los compuestos como potenciales inhibidores de cisteínproteasas de SARS-CoV-2 -- Tabla de contenido -- 5.1. Breve introducción al capítulo -- 5.2. Objetivos específicos del capítulo -- 5.3. Resultados y discusión -- 5.3.1 Compuestos híbridos cumarina-tiosemicarbazona y derivados metálicos -- 5.3.2 Estudios de anclaje molecular (docking) en MPro -- 5.3.4 Estudios relación cuantitativa estructura – actividad de inhibidores de MPro -- 5.4. Conclusiones y perspectivas -- 5.5. Referencias Bibliográficas -- Capítulo 6 Conjugación de compuestos con actividad antiparasitaria a nanopartículas de oro y seguimiento de la captación in vitro mediante Espectroscopía Raman Incrementada por Superficie (SERS) -- Tabla de contenido -- 6.1. Breve introducción al capítulo -- 6.2. Objetivos específicos del capítulo -- 6.3. Resultados y discusión -- 6.3.1 Síntesis y caracterización de conjugados [Pd(L1)-AuNPs] -- 6.3.2. Estudios biológicos: Trypanosoma brucei brucei -- 6.3.3. Toma de imágenes con SERS -- 6.3.4. Experimentos en células de mamífero -- 6.4. Conclusiones y perspectivas -- 6.5. Referencias Bibliográficas -- Capítulo 7 Conclusiones generales -- Tabla de contenido -- 7.1 Sobre los objetivos generales -- 7.2 Sobre los objetivos específicos -- Capítulo 8 Detalles experimentales y Anexos -- Tabla de contenido -- 8.1 Métodos Generales -- 8.2 Detalles experimentales de procedimientos sintéticos -- 8.2.1 Síntesis de ligandos orgánicos -- 8.2.1.1 Síntesis de HL1-HL4 -- 8.2.1.2 Síntesis de H2L5-H2L8 -- 8.2.1.3 Síntesis de HL9 -- 8.2.1.4 Síntesis de HL10-HL13, H2L14-H2L17 y HL18-HL23 -- 8.2.1.6 Síntesis de HL24 y Se1 -- 8.2.2.1 Síntesis de compuestos de coordinación -- 8.2.2.6 Síntesis de [PdCl(L1-L4)] y [PtCl2(HL1-HL4)] -- 8.2.2.6 Síntesis de compuestos del tipo [MIICl(HL5-HL8)] -- 8.2.2.6 Síntesis de compuestos del tipo [MII(HL5-HL8)PPh3] -- 8.2.2.6 Síntesis de compuestos del tipo [MII(HL5-HL8)PTA] -- 8.2.2.6 Síntesis de compuestos del tipo [MII(HL14-H17)PPh3] -- 8.3 Detalles experimentales de la caracterización de los compuestos -- 8.3.1 Cálculos para caracterizar el comportamiento en solución del ligando HL1 -- 8.3.2 Determinación de estructuras cristalinas -- 8.4 Detalles experimentales de los ensayos biológicos -- 8.4.1 Ensayos de evaluación en distintas líneas celulares -- 8.4.1.1 Evaluación en tripomasigotas Dm28c -- 8.4.1.2 Evaluación preliminar en epimasigotas de Tulahuen 2 -- 8.4.1.3 Evaluación preliminar en Células BEWO -- 8.4.1.4 Evaluación preliminar en células EA.hy 926 -- 8.4.1.5 Evaluación preliminar en células VERO -- 8.4.2 Efecto de los compuestos en la infección de T. cruzi cepa Y de macrófagos murinos -- 8.4.2.1 Preparación de stocks -- 8.4.2.2 Generación de inflamación y cosecha de macrófagos -- 8.4.2.3 Cultivos de tripomasigotas de T. cruzi, cepa Y -- 8.4.2.4 Infección de los macrófagos -- 8.4.2.5 Estimulación de los Macrófagos post-infección -- 8.4.2.6 Conteo de tripomasigotas -- 8.4.2.7 Esimulación sobre tripomasigotas y posterior infección -- 8.4.2.8 Enfrentamiento de tripomasigotas a los compuestos -- 8.4.2.9 Conteo de amasigotas en macrófagos con tratamiento -- 8.4.2.10 Experimento de evaluación in vivo de los compuestos -- 8.4.3 Experimentos de evaluación frente a T. brucei -- 8.4.4 Estudios preliminares de mecanismos de acción antiparasitaria de compuestos -- 8.3.3.1 Evaluación de la generación de radical superóxido a nivel mitocondrial -- 8.3.3.2 Determinación de la alteración de los potenciales eléctricos de la membrana mitocondrial en T.cruzi Dm28c -- 8.3.3.3 Interacción con la Gliceraldehido Fosfato Deshidrogenasa de T. cruzi (Tc-GAPDH) -- 8.3.3.4 Producción de radicales libres en tripomasigotas de T. cruzi. -- 8.3.3.5 Experimento de evaluación del metabolismo redox de tioles de bajo peso molecular de T. b. brucei. -- 8.4.5 Evaluación de capacidad inhibitoria de MPro de SARS-CoV-2 -- 8.4.5.1 Ensayos de inhibición in vitro de MPro de SARS-CoV-2 -- 8.4.5.2 Estudios de anclaje molecular de los compuestos con actividad inhibitoria de MPro de SARSCoV- 2 -- 8.4.5.3 Estudios de Relación Cuantitativa de Estructura – Actividad (QSAR) de los inhibidores de Mpro obtenidos -- 8.4.6 Síntesis y evaluación de nanopartículas de oro funcionalizadas con [PdCl(L1)] -- 8.4.6.1. Síntesis de nanopartículas (MGITC-AuNPs) -- 2.3 Funcionalización de (MGITC-AuNPs) y conjugación a [PdCl(L1)] -- 2.4 Caracterización de nanopartículas de oro (MGITC-AuNPs) y nanopartículas conjugadas con [PdCl(L1)] ([Pd(L1)-AuNPs]) -- 2.5 Mediciones de espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICP-MS) para la determinación de Pd y Au y estimación de la cantidad de Pd en [Pd(L1)-AuNPs] -- 8.5 Anexos: Figuras y Tablas -- 8.5.1 Anexos del capítulo 2 -- 8.5.2 Anexos del capítulo 3 -- 8.6 Referencias bibliográficas -- 8.7. Artículos publicados en revistas arbitradas |
| Resumen: | Esta tesis doctoral se centra en el diseño racional, la síntesis y la evaluación biológica de nuevos metalofármacos basados en ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona (CTSC), orientados al tratamiento de enfermedades infecciosas desatendidas y virales.
A lo largo del trabajo, se desarrollaron 21 ligandos orgánicos (incluyendo análogos de oxígeno y selenio) y 32 complejos de coordinación de Paladio(II) y Platino(II). Los compuestos fueron caracterizados exhaustivamente mediante técnicas espectroscópicas y difracción de rayos X de monocristal, permitiendo correlacionar sus propiedades fisicoquímicas con su desempeño biológico.
En la evaluación biológica frente a tripanosomátidos, se determinó que la coordinación metálica potencia significativamente la actividad antiparasitaria respecto a los ligandos libres. Destaca el complejo [PdCl(L1)], el cual no solo mostró eficacia frente a diferentes estadios de Trypanosoma cruzi, sino que logró disminuir la parasitemia en modelos de infección in vivo sin presentar signos de toxicidad aguda. Frente a Trypanosoma brucei brucei, varios compuestos de la familia [M(LPPh3)] presentaron altos índices de selectividad (IS > 200).
Adicionalmente, en el contexto de la pandemia de COVID-19, se identificaron complejos con centros de Pd(II) y coligandos de cloruro como potentes inhibidores de la proteasa Mpro de SARS-CoV-2, alcanzando actividades en el rango sub-micromolar. Estos resultados fueron respaldados por estudios de anclaje molecular (docking) y la elaboración de un modelo de relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR).
Finalmente, se exploró con éxito la vehiculización supramolecular mediante la conjugación de complejos metálicos a nanopartículas de oro (AuNPs). Esta estrategia permitió el seguimiento de la captación intracelular mediante espectroscopía Raman incrementada por superficie (SERS) y demostró ser una vía prometedora para potenciar la eficacia terapéutica de los compuestos desarrollados. |
| Editorial: | Udelar. FQ : PEDECIBA |
| Citación: | Rostán Talasimov, S. Diseño racional de complejos metálicos con ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona como potenciales fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas [en línea]. Tesis de doctorado. Udelar : FQ : PEDECIBA, 2024. 270p. |
| Título Obtenido: | Doctor en Química |
| Facultad o Servicio que otorga el Título: | Universidad de la República (Uruguay). Facultad de Química |
| Licencia: | Licencia Creative Commons Atribución - No Comercial - Sin Derivadas (CC - By-NC-ND 4.0) |
| Aparece en las colecciones: | Tesis de posgrado - Facultad de Química |
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