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https://hdl.handle.net/20.500.12008/55044
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| Campo DC | Valor | Lengua/Idioma |
|---|---|---|
| dc.contributor.advisor | Crispo, Martina | - |
| dc.contributor.advisor | Moratorio, Gonzalo | - |
| dc.contributor.author | Arévalo, Ana | - |
| dc.date.accessioned | 2026-05-15T14:26:11Z | - |
| dc.date.available | 2026-05-15T14:26:11Z | - |
| dc.date.issued | 2026 | - |
| dc.identifier.citation | Arévalo A. Generación de modelos murinos para el estudio de virus zoonóticos emergentes [en línea]. Tesis de doctorado. Montevideo: Udelar.FM, 2026. 60 p. | es |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/20.500.12008/55044 | - |
| dc.description.abstract | Las enfermedades virales emergentes de origen zoonótico representan un desafío creciente para la salud pública, generando la necesidad desarrollar modelos biológicos invivo bien caracterizados para estudiar los mecanismos de infección, patogénesis y transmisión viral y estrategias terapéuticas. El objetivo de esta tesis fue establecer y caracterizar dos modelos virales: virus de la hepatitis murina (MHV) y virus Mayaro (MAYV), integrando aproximaciones virológicas, fisiopatológicas, hematológicas, de transcriptómica y de imagenología. En el modelo de infección por MHV (subrogante de SARS-CoV-2) se evaluaron estrategias de reposicionamiento farmacológico. La Ivermectina redujo la carga viral hepática y mejoró el estado de salud de los animales infectados, sin evidenciar una modulación global de la respuesta inmune. En contraste, la Hemina favoreció la infección por el coronavirus murino, incrementando la diseminación sistémica y la carga viral en tejidos y sangre, aportando evidencia sobre el rol del eje hemo–virus en la patogénesis viral. Por su parte, el tratamiento combinado con Hemina y Cloroquina atenuó parcialmente la pérdida de peso y la patología orgánica, redujo las alteraciones histológicas en hígado, pulmón y bazo y disminuyó la carga viral sistémica. Además, contribuyó a normalizar las alteraciones hematológicas inducidas por MHV y el título viral en sangre, lo que sugiere que la cloroquina puede mitigar los efectos proinfectivos de la hemina y limitar la diseminación viral. Este modelo permitió además evaluar otros fármacos en estudios colaborativos, como Tocilizumab y los inhibidores VPC285786 y VPC285785, destacándose este último como un potencial antiviral oral frente a SARS-CoV-2. Por otra parte, se estableció un modelo murino de infección por MAYV donde se observó diseminación sistémica temprana con compromiso de tejidos somáticos, musculoesqueléticos y reproductivos, acompañada de alteraciones hematológicas compatibles con una respuesta sistémica a la infección viral. En el contexto de la preñez, los resultados que el estadio gestacional condiciona la permisividad placentaria y la exposición fetal al virus. Asimismo, la detección de virus infectivo en tejidos reproductivos y esperma aportó evidencia compatible con una potencial transmisión sexual, aunque con baja eficiencia. El uso de imagenología in vivo permitió un seguimiento longitudinal de la infección, confirmando la diseminación temprana y la persistencia viral en tejidos musculoesqueléticos. En conjunto, esta tesis refuerza la relevancia de los modelos murinos como plataformas experimentales robustas para la investigación preclínica en virología y para la generación de conocimiento con proyección traslacional en el estudio de virus emergentes de impacto en salud pública. | es |
| dc.description.tableofcontents | 1. Resumen 5 .-- 2. Introducción 8.-- 2.1 Virus de la Hepatitis Murina y su semejanza con SARS-COV-2 11 .-- 2.2 Reposicionamiento de drogas 13.-- 2.2.1 Ivermectina 13.-- 2.2.2 Hemina y Cloroquina 14.-- 2.3 Virus Mayaro 16 .-- 3. Preguntas e hipótesis de trabajo 19.-- 4. Objetivos 20.-- 4.1 Objetivo específico 1: Coronavirus murino (MHV) 21.-- 4.1.1 Establecer el modelo murino de infección por MHV 22.-- 4.1.2 Evaluar la acción de la IVM en la fase aguda de la infección 21.-- 4.1.3 Evaluar la acción de la Hemina (H) en la fase aguda de la infección 21.-- 4.1.4 Evaluar la acción de la Cloroquina (CQ) en la fase aguda de la infección 21.-- 4.1.5 Evaluar la acción combinada de la H y CQ en la fase aguda de la infección 21.-- 4.2 Objetivo específico 2: Virus Mayaro (MAYV) 21.-- 4.2.1 Establecer el modelo murino por infección de MAYV 21.-- 4.2.2 Evaluar la existencia de transmisión vertical cuando la infección se produce en dos estadíos diferentes de la preñez 21.-- 4.2.3 Evaluar la posibilidad de transmisión sexual durante la fase aguda de infección 21.-- 4.2.4 Puesta a punto de un modelo de MAYV reportero 21.-- 5.1 Biomodelos: MHV – MAYV 23.-- 5.2 Reposicionamiento de drogas 23.-- 5.2.1 La ivermectina reduce la infección por coronavirus in vivo en un modelo experimental murino 24.-- 5.2.2 Presencia sistémica de SARS-CoV-2 y MHV en muestras de sangre 25.-- 5.2.3 Potenciación de la infección viral inducida por hemina en el modelo de MHV 25.-- 5.2.4 Efectos mitigadores de la cloroquina sobre la infección por MHV potenciada por hemina 26.-- 5.2.5 El tratamiento con hemina y cloroquina atenúa la carga viral y normaliza las alteraciones hematológicas en la infección por MHV 26.-- 5.2.6 Otros estudios de reposicionamiento de drogas 29.-- 5.2.6.1 El bloqueo de PD-1/PD-L1 revierte un eje inmunitario innato-adaptativo disfuncional en la enfermedad crítica por β-coronavirus 29.-- 5.2.6.2 Identificación precisa de los nodos clave en la vía del IFN-γ en respuesta a la infección por SARS-CoV-2 29.-- 5.2.6.3 Farmacocinética, patología y eficacia de los inhibidores de la proteasa principal de SARS-CoV-2 VPC285785 y VPC285786 en un modelo murino de infección por coronavirus 30.-- 5.2.6.4 Proyecto: Preclinical development of a nanotechnology-based aerosol with tocilizumab to fight COVID-19, Fiocruz- Institut Pasteur de Montevideo – USP 31.-- 5.2.6.5 Investigating surface adsorption of Tocilizumab on polymer nanoparticles: a comprehensive biophysical analysis for efficient lung delivery 32.-- 5.2.6.6 Exploring IFN-γ yin-yang in Coronavirus defense 32.-- 5.3 MAYV 33.-- 5.3.1 Tropismo viral y parámetros fisiopatológicos asociados 33.--5.3.2 Transmisión vertical de MAYV dependiente del estadio gestacional 33 .-- 5.3.3 Tropismo por tejidos reproductivos y detección de MAYV en esperma 34.-- 5.3.4 Imagenología in vivo: diseminación rápida y persistencia musculoesquelética de MAYV 34.-- 7.2 Estudios mecanísticos de patogénesis de MAYV 40.-- 7.3 Desarrollo de modelos experimentales para virus emergentes 40.-- 8. Producción científica.-- 6. Conclusión general 36.-- 7. Perspectivas 39.-- 7.1 Profundizar en los mecanismos de transmisión no vectorial de MAYV 40.-- 7.2 Estudios mecanísticos de patogénesis de MAYV 40.-- 7.3 Desarrollo de modelos experimentales para virus emergentes 40.-- 8. Producción científica 42.-- 8.1 Artículos 43.-- 8.1.1 Publicados en primera autoría 43.-- 8.1.2 Publicado en colaboración 43.-- 8.1.3 En redacción 44.-- 8.2 Presentaciones en eventos científicos 44.-- 9. Bibliografía 46.-- 10. Agradecimientos 59. | es |
| dc.format.extent | 60 p. | es |
| dc.format.mimetype | application/pdf | es |
| dc.language.iso | es | es |
| dc.publisher | Udelar. FM | es |
| dc.rights | Las obras depositadas en el Repositorio se rigen por la Ordenanza de los Derechos de la Propiedad Intelectual de la Universidad de la República.(Res. Nº 91 de C.D.C. de 8/III/1994 – D.O. 7/IV/1994) y por la Ordenanza del Repositorio Abierto de la Universidad de la República (Res. Nº 16 de C.D.C. de 07/10/2014) | es |
| dc.subject.other | VIROSIS | es |
| dc.subject.other | ZOONOSIS VIRALES | es |
| dc.subject.other | VIROLOGÍA | es |
| dc.subject.other | PREPARACIONES FARMACÉUTICAS | es |
| dc.title | Generación de modelos murinos para el estudio de virus zoonóticos emergentes | es |
| dc.type | Tesis de doctorado | es |
| dc.contributor.filiacion | Arévalo Ana, Universidad de la República (Uruguay). Facultad de Medicina. | - |
| thesis.degree.grantor | Universidad de la República (Uruguay). Facultad de Medicina | es |
| thesis.degree.name | Doctor en Ciencias Médicas | es |
| dc.rights.licence | Licencia Creative Commons Atribución - No Comercial - Sin Derivadas (CC - By-NC-ND 4.0) | es |
| Aparece en las colecciones: | Tesis de Posgrado - PROINBIO | |
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