Modelizado y simulación para evaluar la biodisponibilidad y la bioequivalencia de medicamentos

Abstract

El estudio de bioequivalencia constituye el principal control de calidad biofarmacéutica exigido para autorizar la comercialización de medicamentos similares. Su finalidad es comparar la biodisponibilidad relativa frente a un producto que, conteniendo el mismo principio activo, este definido como referencia por la autoridad regulatoria. Los medicamentos de referencia suelen ser los medicamentos llamados originales o innovadores, para los cuales se ha obtenido la evidencia suficiente para respaldar su eficacia y seguridad durante el período de desarrollo, y con los cuales la sociedad genera experiencia de uso clínico. La bioequivalencia permite entonces que un producto similar pueda comercializarse respaldando su seguridad y eficacia en la demostrada para el producto original, y por lo tanto se disponibilice en el mercado farmacéutico con precios menores, mejorando el acceso de la sociedad. Si bien la evaluación de bioequivalencia es relativamente simple, su implementación conlleva desafíos importantes al tratarse de un ensayo clínico realizado principalmente en voluntarios sanos. Por ejemplo, la evaluación de productos oncológicos u otros medicamentos conteniendo principios activos con importantes efectos adversos conlleva limitaciones éticas relevantes. A su vez, debido a los fines regulatorios del estudio, el análisis farmacocinético implementado, denominado análisis no compartimental, requiere de un muestreo de concentraciones intenso, el cual es muy difícil implementar en casos de medicamentos complejos como productos oftálmicos. Finalmente, los costos económicos asociados a la evaluación de bioequivalencia restringen la implementación de este control de calidad, sobre todo en países como el nuestro, donde históricamente se han otorgado registros de comercialización sin esta evaluación llevando a que más del 90% de los productos comercializados continúan siendo similares. La farmacometría es una disciplina centrada en el desarrollo de modelos computacionales mecanísticos, que se ha consolidado como una herramienta clave en la investigación farmacéutica, con aplicaciones relevantes para el desarrollo eficiente de medicamentos. Aunque los modelos farmacométricos incorporan cierto grado de subjetividad, ofrecen ventajas que permiten evaluar la bioequivalencia al realizar ensayos clínicos con diseños de muestreo limitado, así como realizar proyecciones en condiciones no evaluadas experimentalmente. Este enfoque puede contribuir a reducir los costos éticos y económicos asociados a estos estudios clínicos, y por lo tanto a facilitar la implementación de políticas de genéricos que aseguren la disponibilidad de medicamentos con comprobada calidad biofarmacéutica a la población. La presente tesis busca implementar el modelizado y la simulación para abordar las situaciones en las que el análisis tradicional de bioequivalencia resulta difícil de aplicar y para guiar la toma de decisiones basadas en modelos en el desarrollo de medicamentos similares. De esta manera, se pretende contribuir tanto al ámbito académico, como a la industria farmacéutica nacional y regional, mediante la aplicación de enfoques farmacométricos al desarrollo eficiente de medicamentos similares y su evaluación biofarmacéutica y clínica, superando así las limitaciones asociadas a la realización de ensayos clínicos. Los métodos de bioequivalencia basada en modelos permiten analizar datos ya existentes y predecir resultados en situaciones no evaluadas. Para explorar este enfoque, se desarrolló un modelo no lineal de efectos mixtos que integró los datos de un estudio de bioequivalencia en dosis única entre dos formulaciones de ácido valproico, incorporando además la información sobre su unión saturable a proteínas plasmáticas. El objetivo de este trabajo fue proyectar el desempeño relativo de las formulaciones en condiciones de estado estacionario, reduciendo así la necesidad de estudios clínicos adicionales con fines regulatorios. Se exploraron además estrategias de diseño óptimo de experimentos para proponer ensayos clínicos con muestreo limitado que permitan arribar a resultados concluyentes. Asimismo, se desarrollaron modelos de farmacología de sistemas para evaluar la equivalencia terapéutica entre formulaciones. Estos modelos integran observaciones experimentales y herramientas computacionales para analizar las interacciones de un fármaco dentro de un sistema biológico. Para aplicar esta metodología, el modelo no lineal de efectos mixtos fue integrado en una estructura mecanística que describe la interacción de los metabolitos del ácido valproico con las vías metabólicas de carnitina y amonio. Esta estrategia permitió caracterizar la toxicidad inducida por ácido valproico y evaluar los efectos de la suplementación con L-carnitina, tanto en administración aguda como en tratamientos crónicos. Además, posibilitó la identificación de subgrupos de pacientes potencialmente sensibles a los efectos adversos del fármaco, avanzando no solo en la comparación de bioequivalencia, sino también en la evaluación de la equivalencia terapéutica entre las formulaciones estudiadas. Finalmente, se trabajó en estrategias de predicción de bioequivalencia para informar la toma de decisiones en el desarrollo de medicamentos bioequivalentes, dentro del enfoque denominado “bioequivalencia virtual”. Esta estrategia utiliza modelos farmacocinéticos de base fisiológica que permiten integrar características de principios activos, del organismo y de la formulación evaluadas in vitro e in silico para predecir la biodisponibilidad relativa de diferentes formulaciones previo a la realización de estudios in vivo, aportando una base predictiva sólida para la toma de decisiones y optimizando el uso de recursos. Este enfoque se aplicó a un proyecto de investigación orientado a respaldar la toma de decisiones en el desarrollo de formulaciones bioequivalentes de liberación inmediata y de liberación prolongada de un fármaco de clase II según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. Los resultados obtenidos destacan la eficacia de integrar modelos mecanísticos, métodos estadísticos avanzados y ensayos biofarmacéuticos, resaltando su utilidad para guiar el diseño racional y científicamente fundamentado de medicamentos similares. La presente tesis evidencia el amplio potencial de las herramientas farmacométricas exploradas en distintos ámbitos del desarrollo farmacéutico, promoviendo un diseño racional de medicamentos. Además, facilita la identificación de problemas de calidad biofarmacéutica y la optimización de estrategias de dosificación, favoreciendo terapias más seguras y efectivas. Palabras clave: farmacometría, bioequivalencia, medicamentos similares, modelos no lineales de efectos mixtos, farmacología de sistemas, calidad biofarmacéutica.