Síntesis y caracterización estructural de nuevos compuestos de coordinación con actividad citotóxica

Abstract

El Trabajo de Tesis de Doctorado se basa en el desarrollo de nuevos compuestos de coordinación usando como centro metálico Cu(II) y Ga(III), ligandos derivados de la 1,10-fenantrolina (NN) y coligandos aniónicos en busca de otorgar estabilidad a los complejos sintetizados y que permitan modular las propiedades fisicoquímicas de los complejos teniendo como objetivo principal compuestos que presentan actividad citotóxica ante líneas celulares tumorales. Se obtuvieron: 3 complejos homolépticos de Cu(II) de la forma [Cu2(fenilcarboxílato)4] (CuLn) con los ligandos aniónicos ácido 3-(4-hidroxifenil)propanoico (L1), ácido fenilpropanoico (L2) y ácido fenilacético (L3), 18 complejos heterolépticos de Cu(II) de la forma [CunCln(fenilcarboxílato)n(NN)n] con los ligandos derivados de la 1,10-fenantrolina y los ácidos fenilcarboxílicos previamente mencionados y 3 complejos homolépticos de Ga(III) de la forma [Gan(dipéptido)n(NO3)n] usando como ligandos aniónicos los dipéptidos L-Gly-Val, L-Gly-Phe y L-Ala-Phe y de la forma [Gan(fenilcarboxilato)n(NO3)n] con los ácidos fenilcarboxílicos previamente mencionados. Los complejos fueron caracterizados en estado sólido y solución por técnicas espectroscópicas a partir de las cuales se pudo proponer fórmulas para los complejos en estado sólido y posible entorno de coordinación de la especie mayoritaria en solución. Se estudió la interacción de los complejos con el ADN a partir de determinación de la constante de unión, estudios de dicroísmo circular y variación de viscosidad, concluyendo que los complejos interactúan por unión a los surcos del ADN. Para un grupo seleccionado de los complejos heterolépticos de Cu(II) se estudió el modo de interacción con modelos de membranas fosfolipídicas por calorimetría diferencial de barrido y espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica (EPR) usando marcadores de espín, a partir de este estudió se determinó que los complejos no penetran la membrana y la interacción se da de forma superficial. Finalmente se estudió la actividad citotóxica in vitro de los complejos en diferentes líneas celulares tumorales y no tumorales, en el caso de los complejos homolépticos de Cu(II) se estudió en las líneas celulares MDA-MB-231(adenocarcinoma de mama metastásico humano, triple negativo), MCF-7 (adenocarcinoma de mama metastásico humano), A549 (carcinoma humano epitelial de pulmón), A278cis (carcinoma humano de ovario, resistente al cisplatino) y la línea celular no tumoral, MRC-5 (de pulmón) obteniéndose valores de IC50 > 50 M para los complejos en la mayoría de las líneas celulares estudiadas con excepción a la línea A278cis para la cual se obtuvieron valores de IC50 de 26,80 (CuL1), 13,50 (CuL2) y 7,85 (CuL3) M pudiendo clasificarlos como agentes citotóxicos. En el caso de los complejos heterolépticos de Cu(II), se usaron las líneas de MDA-MB-231, MCF-7, A549 y líneas celulares no tumorales, MRC- 5 y MCF-10A (de mama) obteniendo valores de IC50 menores a 10 M clasificando así como potentes agentes citotóxicos, siendo el complejo [CuCl(fenilpropanoato)(neocuproína)]0,5H2O el complejo con mayor citotoxicidad y mayor índice de selectividad en las líneas tumorales estudiadas. Los complejos homolépticos de Ga(III) con dipéptidos fueron estudiados en la línea MCF-7, para los que se obtuvieron valores de IC50 entre 120 y 30 M obteniendo mayor citotoxicidad que para los complejos análogos de Cu(II) estudiados previamente por el grupo en esta línea tumoral.