I + D de moléculas bioactivas a partir de 5-hidroximetilfurfural vía reacciones multicomponente verdes

Abstract

En la actualidad, la industria farmacéutica experimenta una creciente demanda de medicamentos de "moléculas pequeñas", impulsada por el aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas, la necesidad de medicamentos orales más accesibles y los avances en las tecnologías de descubrimiento de fármacos. No obstante, una parte importante de las materias primas utilizadas en esta industria son de origen fósil, es decir, se puede rastrear su origen hasta el petróleo crudo. Esta dependencia de recursos no renovables plantea desafíos importantes, especialmente en un contexto donde nuestro planeta enfrenta crisis ambientales como el cambio climático, las emisiones de gases de efecto invernadero y el agotamiento de las reservas de petróleo. El impacto ambiental del uso de recursos no renovables, junto con la contaminación asociada, se ha convertido en una preocupación crítica para la sociedad moderna. En respuesta, la transición a fuentes renovables y el desarrollo de tecnologías sostenibles han emergido como prioridades clave en la investigación científica y tecnológica. Entre los recursos renovables, la biomasa se destaca como una alternativa valiosa, porque se puede reponer en un plazo de tiempo relativamente corto y su suministro es prácticamente ilimitado. Uno de los compuestos orgánicos más interesantes derivados de la biomasa es el 5-hidroximetilfurfural (HMF). Debido a su funcionalidad versátil, el HMF es un intermediario prometedor en la producción de diversos productos químicos de base biológica lo que lo convierte en un actor preponderante en la transición hacia una producción química sostenible. El presente trabajo emplea la reacción multicomponente de Passerini como estrategia para la síntesis orientada a la diversidad (diversity-oriented synthesis, DOS). Esta clase de reacciones son particularmente adecuadas para metodologías de síntesis verde, ya que ofrecen una excelente economía atómica, un menor esfuerzo sintético y una reducida generación de residuos, lo que refuerza su compatibilidad ambiental. Además de aprovechar las características inherentes de las reacciones multicomponente (MCR), se integraron otras consideraciones respetuosas con el ambiente para mejorar aún más el proceso. Este enfoque no sólo permitió obtener compuestos orgánicos estructuralmente diversos de manera rápida y eficiente, sino que también aseguró la alineación con los principios de la química verde y con los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de la Agenda 2030. Estos esfuerzos VI apuntan a desarrollar procesos de síntesis sostenibles y ambientalmente responsables aplicables a la química medicinal, manteniendo al mismo tiempo una alta versatilidad en la obtención de nuevos compuestos. El objetivo general de este estudio fue explorar la reactividad del HMF, estudiando su comportamiento como componente carbonílico en la reacción multicomponente de Passerini y en su variante Passerini-Smiles con el fin de generar nuevas moléculas bioactivas. Se sintetizó una quimioteca de 13 α-aciloxi carboxamidas en condiciones sin disolventes, a temperatura ambiente, durante 24 horas y con rendimientos variables (5% – 70%). Además, se obtuvo un producto inesperado, una α-aciloxi carboxamida minoritaria con una formilación en la cadena lateral del sistema furano, ampliando así la diversidad química. Se exploró también la reacción de Passerini-Smiles, aunque en las condiciones probadas no se obtuvieron productos derivados. Posteriormente, se realizó la evaluación biológica preliminar de algunos de los compuestos sintetizados para determinar su actividad antiproliferativa en líneas celulares de cáncer de vejiga T24 y 253J, observándose una actividad moderada. Dentro de esta serie, se identificaron candidatos con perfiles diferenciados, destacándose uno con mayor eficacia en ambas líneas celulares y otro con actividad “selectiva” sobre 253J. Además, en al menos un caso, el IC50 del compuesto (29,80 μM) registró un efecto superior al del cisplatino (63,84 μM) en la línea celular 253J. Estos hallazgos sugieren el potencial de estos compuestos como puntos de partida para futuras optimizaciones en el desarrollo de nuevas moléculas con actividad antitumoral. En suma, este enfoque no sólo permitió obtener compuestos orgánicos estructuralmente diversos de manera rápida y eficiente, sino que también se alineó con los principios de la química verde y los ODS, demostrando la viabilidad de desarrollar procesos de síntesis sostenibles aplicables a la química medicinal.