Alcaloides de la iboga: modificaciones estructurales y evaluación de su potencial antidepresivo

Abstract

La ibogaina es un alcaloide monoterpeno indólico (MIA), clasificado como un psicodélico del tipo oneirogénico (generador de sueños). Es el constituyente mayoritario del extracto de la corteza de raíz de Tabernanthe iboga, un arbusto de la región de África central, donde es utilizado de forma sacramental por la población bwiti hace al menos ciento cincuenta años. El interés moderno que justifica el amplio estudio sobre la neurofarmacología de este alcaloide, esta fundado en la descripción de su actividad antiadictiva. Estudios observacionales indican que: tras una única administración de altas dosis de ibogaina, individuos que padecen trastorno por uso problemático de sustancias (principalmente a opioides), presentan una marcada reducción del síndrome de abstinencia (withdrawal) y conducta de búsqueda de sustancia (craving). La investigación clínica se limitó a estudios de fase 1 y 2, mostrando eficacia, pero advirtiendo problemas de seguridad. Existen antecedentes que muestran que ibogaína puede promover la aparición de arritmias ventriculares y eventuales fatalidades, que han sido atribuidas a la inhibición del canal de potasio Herg, responsable de la repolarización de células del miocardio. Existe una amplia discusión en la literatura entorno a la elucidación del mecanismo de acción de ibogaina; no se ha definido un receptor del sistema nervioso central único que explique su actividad biológica. Se hipotetiza un mecanismo de acción polifarmacológico, ya que el alcaloide presenta actividad micromolar por receptores nicotínicos, opioides, glutamatérgicos, sigma y transportadores de monoaminas. Además, al igual que otros psicofélicos, ibogaina genera eventos de plasticidad neuronal mediados el aumento en la expresión de factores neurotróficos, lo que podría explicar sus efectos duraderos, incluso luego de su eliminación del organismo.En modelos de comportamiento animal para depresión mayor, se describió recientemente, un efecto tipo-antidepresivo de ibogaina, que resulta más potente y rápido que aquel observado para fluoxetina, un conocido antidepresivo de amplia distribución en la clínica. Este hecho, sumado a la conocida capacidad de ibogaína de inhibir el transportador recaptador de serotonina humano (hSERT) de forma no competitiva, siguieren que los efectos antiadictivos de la ibogaína podrían estar relacionados a un fuerte efecto antidepresivo inducido por la sustancia. Esto inspiró la propuesta del proyecto de química medicinal abordado en la siguiente tesis doctoral, donde nos propusimos basarnos en la estructura de la ibogaína para la preparación de nuevas moléculas con potencial antidepresivo. Para ello, llevamos a cabo la obtención de análogos de ibogaina mediante una estrategia semisintética, lo que demandó la optimización y escalado de un proceso de extracción de alcaloides de la iboga desde la corteza de raíz de Voacanga africana (Apocynaceae); la evaluación in vitro de los compuestos sintetizados como inhibidores de hSERT y otros transportadores de monoaminas; y por último, la evaluación in vitro de la actividad inhibitoria del canal hERG, para los análogos más prometedores.