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Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/20.500.12008/43356 How to cite
Title: Alcaloides de la iboga: modificaciones estructurales y evaluación de su potencial antidepresivo
Authors: González Núñez, Bruno Rodrigo
Tutor: Carrera, Ignacio
Seoane, Gustavo
Type: Tesis de doctorado
Keywords: Ibogaína, Voacanga Africana, Depresión, Adicciones
Issue Date: 2024
Content: INTRODUCCIÓN -- ANTECEDENTES -- Ibogaína -- Origen e historia -- Evidencia preclínica y clínica de sus efectos antiadictivos -- Farmacología y mecanismo de acción -- Toxicidad -- Depresión e hipótesis monoaminérgica -- Bases neurobiológicas de la depresión -- Ibogaína y SERT -- Desarrollos de química medicinal -- Análogos de estructura completa -- Derivados simplificados -- Desarrollos de química medicinal -- Análogos de estructura completa -- Derivados simplificados -- Química de los alcaloides de la iboga -- Modificaciones estructurales sobre el producto natural -- Fuentes naturales de alcaloides de la iboga y origen biosintético -- OBJETIVOS Y ESTRATEGIA METODOLÓGICA -- RESULTADOS Y DISCUSIÓN -- Obtención de alcaloides de la corteza de raíz de Voacanga africana -- Optimización de la extracción a escala de laboratorio -- Ruptura de alcaloides bis-indólicos -- Modificaciones estructurales del esqueleto de alcaloides de la iboga -- Modificaciones en N1, C10 y C16 -- Reacciones de oxidación en C3, N4 y C7. -- Análogos funcionalizados en la cadena etílica lateral (C18 y C19 -- Evaluación biológica de alcaloides semisintéticos de la iboga -- Inhibición de transportadores de monoaminas -- Sobre el mecanismo de acción antidepresivo de ibogaína y noribogaína -- Inhibición del canal de potasio hERG -- CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS -- Voacanga africana como fuente viable de alcaloides de la iboga -- Construcción de una biblioteca de análogos -- Establecimiento de una línea de producción de ibogaína y noribogaína -- Estudio de reactividad comparada entre ibogaína y voacangina -- Determinación de la configuración absoluta de 32b -- Síntesis total de análogos con modificados en la cadena etílica -- Nuevos inhibidores no-competitivos de SERT y VMAT2 -- Evaluación preliminar de la cardiotoxicidad por inhibición hERG -- EXPERIMENTAL -- Obtención de alcaloides de la corteza de Voacanga africana -- Procedimientos de síntesis y caracterización de compuestos -- Cálculos computacionales -- Caracterización biológica de análogos de ibogaina
Abstract: La ibogaina es un alcaloide monoterpeno indólico (MIA), clasificado como un psicodélico del tipo oneirogénico (generador de sueños). Es el constituyente mayoritario del extracto de la corteza de raíz de Tabernanthe iboga, un arbusto de la región de África central, donde es utilizado de forma sacramental por la población bwiti hace al menos ciento cincuenta años. El interés moderno que justifica el amplio estudio sobre la neurofarmacología de este alcaloide, esta fundado en la descripción de su actividad antiadictiva. Estudios observacionales indican que: tras una única administración de altas dosis de ibogaina, individuos que padecen trastorno por uso problemático de sustancias (principalmente a opioides), presentan una marcada reducción del síndrome de abstinencia (withdrawal) y conducta de búsqueda de sustancia (craving). La investigación clínica se limitó a estudios de fase 1 y 2, mostrando eficacia, pero advirtiendo problemas de seguridad. Existen antecedentes que muestran que ibogaína puede promover la aparición de arritmias ventriculares y eventuales fatalidades, que han sido atribuidas a la inhibición del canal de potasio Herg, responsable de la repolarización de células del miocardio. Existe una amplia discusión en la literatura entorno a la elucidación del mecanismo de acción de ibogaina; no se ha definido un receptor del sistema nervioso central único que explique su actividad biológica. Se hipotetiza un mecanismo de acción polifarmacológico, ya que el alcaloide presenta actividad micromolar por receptores nicotínicos, opioides, glutamatérgicos, sigma y transportadores de monoaminas. Además, al igual que otros psicofélicos, ibogaina genera eventos de plasticidad neuronal mediados el aumento en la expresión de factores neurotróficos, lo que podría explicar sus efectos duraderos, incluso luego de su eliminación del organismo.En modelos de comportamiento animal para depresión mayor, se describió recientemente, un efecto tipo-antidepresivo de ibogaina, que resulta más potente y rápido que aquel observado para fluoxetina, un conocido antidepresivo de amplia distribución en la clínica. Este hecho, sumado a la conocida capacidad de ibogaína de inhibir el transportador recaptador de serotonina humano (hSERT) de forma no competitiva, siguieren que los efectos antiadictivos de la ibogaína podrían estar relacionados a un fuerte efecto antidepresivo inducido por la sustancia. Esto inspiró la propuesta del proyecto de química medicinal abordado en la siguiente tesis doctoral, donde nos propusimos basarnos en la estructura de la ibogaína para la preparación de nuevas moléculas con potencial antidepresivo. Para ello, llevamos a cabo la obtención de análogos de ibogaina mediante una estrategia semisintética, lo que demandó la optimización y escalado de un proceso de extracción de alcaloides de la iboga desde la corteza de raíz de Voacanga africana (Apocynaceae); la evaluación in vitro de los compuestos sintetizados como inhibidores de hSERT y otros transportadores de monoaminas; y por último, la evaluación in vitro de la actividad inhibitoria del canal hERG, para los análogos más prometedores.
Publisher: Udelar. FQ
Citation: González Núñez, B. Alcaloides de la iboga: modificaciones estructurales y evaluación de su potencial antidepresivo [en línea] Tesis de doctorado. Montevideo : Udelar. FQ, 2023
Obtained title: Doctor en Química
University or service that grants the title: Universidad de la República (Uruguay). Facultad de Química
License: Licencia Creative Commons Atribución - No Comercial - Sin Derivadas (CC - By-NC-ND 4.0)
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