Nuevos compuestos heterobimetálicos derivados de ferrocenos con potencial actividad biológica

Abstract

El presente Trabajo de Tesis de Doctorado se basa en el desarrollo de nuevos compuestos de coordinación que contengan en una misma entidad dos centros metálicos, ligandos orgánicos bioactivos que presenten actividad biológica frente a microorganismos patógenos, y coligandos que permitan modular las propiedades fisicoquímicas de los compuestos resultantes, con el objetivo de generar nuevos potenciales metalofármacos antitumorales, antituberculosos y/o antiparasitarios. En este marco se desarrollaron 18 compuestos heterobimetálicos Fe(II)-Pd(II), Fe(II)-Pt(II) y Fe(II)-Ru(II), con los ligandos tropolona (trop) e hinokitiol (hino), ligandos análogos de la 1,10-fenantrolina y derivados de la 8-hidroxiquinolina (8HQ), y un coligando derivado del ferroceno: el 1,1´-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf). Se obtuvieron tres familias de compuestos: 1) los [M(trop)(dppf)](PF6) y [M(hino)(dppf)](PF6); 2) los [M(L)(dppf)](PF6) y 3) los [RuII(L)(NN)(dppf)](X), en donde M = Pd(II) o Pt(II), HL = HL1 – HL5 (derivados de la 8HQ), NN = 2,2´-bipiridina (bipy) o 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (tmp) y X = PF6 - o Cl- . Todos los compuestos presentaron actividad antiparasitaria frente a la forma infectiva de Trypanosoma brucei (T. brucei) (agente causante de la Tripanosomiasis Africana) con valores de IC50 entre 4,8 – 0,13 μM y valores de índice de selectividad hacia el parásito (IS = IC50 macrófago murino/ IC50 T. brucei) entre 102 – 4, resultando en muchos casos más activos que los ligandos libres y que el fármaco de referencia Nifurtimox. y valores de índice de selectividad hacia el parásito (IS = IC50 macrófago murino/ IC50 T. brucei entre 102 – 4), resultando en muchos casos más activos que los ligandos libres y que el fármaco de referencia Nifurtimox.A su vez, algunas familias presentaron actividad en el rango micromolar frente a distintas formas celulares de Leishmania infantum, uno de los agentes causantes de la leishmaniasis visceral, frente a células de cáncer de ovario (A2780, A2780cisR) y/o incluso Mycobacterium tuberculosis. A su vez, se estudiaron propiedades fisicoquímicas de importancia biológica, como la lipofilia y la estabilidad en solución. Además, se estudiaron posibles mecanismos de acción de los nuevos compuestos, resultando el ADN una posible diana de los compuestos desarrollados. Posteriormente, tomando en cuenta la similitud estructural de los compuestos de las familias 1) y 2) y la de otros compuestos desarrollados previamente por nuestro grupo de investigación, se realizó un estudio cuantitativo de relación estructura-actividad, cuyos resultados reflejan que las propiedades electrónicas de los ligandos y la naturaleza del centro metálico son determinantes de la actividad biológica observada frente a T. brucei. Entre todas las familias se identificaron dos compuestos hit: el [Pt(L4)(dppf)](PF6) (IC50 = 0,13 μM; IS = 48) y el [Ru(L5)(dppf)(bipy)](Cl) (IC50 = 0,13 μM; IS = 38). El primero fue seleccionado para la realización de un estudio preclínico exploratorio en ratones Balb/CJ, en donde se evidenció que el tratamiento con el compuesto extendió la vida de los animales, más no fue curativo. Ambos compuestos fueron seleccionados para la inclusión en sistemas nanométricos basados en fosfolípidos y ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) y mostraron actividad in vitro comparable frente a T. brucei respecto a los compuestos sin encapsular.