Desarrollo de nuevos tricarbonilos de Re(I) con ligandos bioactivos como potenciales antiparasitarios

Abstract

En base a los conocimientos adquiridos por el grupo de Química Inorgánica Medicinal en investigaciones sucesivas, en cuanto a relaciones estructura química – actividad biológica, se propuso como trabajo de tesis el diseño racional de nuevos compuestos antiparasitarios para combatir la enfermedad de Chagas, una de las veinte enfermedades consideradas desatendidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Hoy en día esta enfermedad es tratada con fármacos que sólo son efectivos en la fase aguda de la enfermedad y conllevan muchos efectos nocivos al paciente, generando la necesidad de desarrollar nuevas alternativas. En este contexto, el objetivo general del trabajo de posgrado fue sintetizar y caracterizar nuevos compuestos organometálicos con el centro fac-Re(I)(CO)3, ya que este tipo de compuestos han sido descritos en los últimos años como una clase de compuestos antiproliferativos prometedores. Estos nuevos compuestos fueron diseñados para que incluyeran en una misma molécula dos ligandos orgánicos bioactivos pertenecientes uno a la familia de derivados bidentados de la 1,10- fenantrolina (NN) y otro a una familia de azoles monodentados como clotrimazol (CTZ) o ketoconazol (KTZ). En este sentido, se sintetizaron y caracterizaron completamente cinco compuestos de fórmula fac-[Re(CO)3(NN)(CTZ)](PF6) y el compuesto fac-[Re(CO)3(NN)(KTZ)](PF6). Se evaluó su potencialidad como fármacos tripanosomicidas a través de ensayos biológicos in vitro, los cuales mostraron buena actividad contra epimastigotas y tripomastigotas de Trypanosoma cruzi comparable con la del fármaco de referencia Nifurtimox, y moderada a buena selectividad hacia el parásito en comparación con el modelo de células de mamífero VERO.Se realizaron estudios metalómicos de captación celular sobre Trypanosoma cruzi, que demostraron una baja captación de renio por parte de los parásitos y una asociación preferencial vii del compuesto con las proteínas solubles, así como una baja asociación con el ADN. Con este fin, se optimizó y validó un método novedoso para la determinación de renio, proporcionando una nueva herramienta para futuras investigaciones de metalofármacos de renio, con varias ventajas inherentes. Con el fin de profundizar en la localización del compuesto más prometedor en todo el parásito, se realizó microscopía Raman confocal. A pesar de la baja intensidad de estiramiento de los tricarbonilos, se observó que las señales asociadas al ADN sufren cambios en su localización a lo largo del parásito, indicando una posible interacción débil con el compuesto. En resumen, el conjunto completo de resultados demostró la potencialidad de estos nuevos tricarbonilos de Re(I) como candidatos prometedores para el desarrollo de fármacos antitripanosoma.