Nuevos compuestos heterolépticos de vanadio: potenciales agentes antiparasitarios

Abstract

La Tripanosomiasis americana es una zoonosis endémica de América Latina causada por el parásito Trypanosoma cruzi que afecta a 6-7 millones de personas y produce anualmente cerca de 12.000 muertes. La Leishmaniasis es causada por Leishmania, que abarca un género de protozoarios caracterizado por invadir y multiplicarse en células del sistema inmune (macrófagos) de hospederos mamíferos. Los fármacos en uso clínico contra ambas enfermedades datan de hace décadas, presentan importante toxicidad en el humano, no resultan efectivos en todas las fases de las enfermedades, necesitándose tratamientos prolongados y regímenes terapéuticos complicados, pudiendo desarrollar resistencia. La Química Inorgánica Medicinal resulta una alternativa prometedora en la búsqueda de una respuesta farmacológica para estas enfermedades parasitarias. El vanadio presenta diferentes roles en sistemas biológicos. Sus compuestos han sido propuestos como potenciales fármacos, principalmente para diabetes y cáncer. Nuestro grupo de investigación comenzó hace unos años a desarrollar compuestos de oxovanadio (IV) con ligandos intercalantes del ADN que mostraron propiedades biológicas promisorias en parásitos tripanosomátidos. En este Trabajo de Tesis se sintetizaron y caracterizaron en estado sólido y en disolución diecinueve nuevos compuestos heterolépticos de oxovanadio (IV) y (V) estructuralmente relacionados con ligandos bioactivos frente a Trypanosoma cruzi, y se exploró la potencialidad como agentes antiparasitarios. En paralelo, se exploró la potencialidad antiparasitaria de dieciocho compuestos homolépticos con los mismos ligandos, donde cuatro de ellos no habían sido reportados previamente.Todos los compuestos se caracterizaron analítica, fisicoquímica y estructuralmente de forma exhaustiva y se estudiaron sus propiedades fisicoquímicas potencialmente relacionadas con la actividad biológica, como la lipofilia, la estabilidad y la potencialidad de unión a proteínas plasmáticas. Todos los compuestos explorados que incluyen ligandos bioactivos mostraron actividad frente a los diferentes estadios de Trypanosoma cruzi y frente a Leishmania infantum. La mayoría de ellos, presentaron potencia superior a los ligandos en su forma libre y a los complejos homolépticos conteniendo los coligandos que no tienen actividad intrínseca frente a los tripanosomátidos. Se identificaron compuestos líderes de las series exploradas y se estudió su metalómica (ingreso al parásito y distribución subcelular), tratándose de los primeros reportes de compuestos de vanadio en parásitos. Se estudiaron además posibles blancos de acción (interacción con ADN e inhibición enzimática de la viii fumarato reductasa NADH dependiente). Por otra parte, se realizaron diversos ensayos biológicos con el fin de caracterizar el tipo de muerte celular asociado en este parásito tal como la activación de la apoptosis, necrosis y autofagia. De forma global, se definió que los compuestos heterolépticos desarrollados inducen la apoptosis como principal mecanismo de muerte celular, sin embargo, se postuló la necrosis y la autofagia como mecanismos de muerte alternativos activados en paralelo. Se estudió, además, la generación de especies reactivas del oxígeno y la disfunción del potencial de membrana mitocondrial como potenciales mecanismos de activación de las vías de muerte celular. Los resultados globales que surgieron de la comparación detallada de las diferentes familias constituyen un gran aporte al área Química Inorgánica Medicinal y es una información valiosa para el rediseño de nuevos potenciales agentes antiparasitarios basados en vanadio.