Diseño, síntesis y optimización de nuevos fármacos antihelmínticos

Abstract

El trabajo desarrollado en la presente tesis de maestría se enmarcó en un programa de investigación interdisciplinario entre los grupos de Farmacología y Química Farmacéutica, de la Facultad de Química, UdelaR, que tiene como objetivo la búsqueda de nuevos antihelmínticos. Inicialmente se trabajó en la síntesis de nuevos compuestos potencialmente antihelmínticos, utilizando como modelo de diseño, los derivados híbridos valerolactama benzimidazólicos, que habían sido diseñados previamente por los grupos de investigación mencionados. En esta instancia se sintetizaron nuevas moléculas realizando modificaciones estructurales a nivel del linker de unión y del anillo lactámico, además de aplicar estrategias de simplificación estructural. La actividad biológica de los nuevos compuestos fue evaluada utilizando un ensayo fisiología guiado, basado en el nematodo de interés productivo Haemonchus contortus. Los resultados del ensayo de actividad permitieron direccionar la síntesis de los nuevos compuestos. Por otra parte se buscó ahondar en la comprensión del mecanismo de acción de los nuevos compuestos sintetizados que presentaron actividad antihelmíntica. Para ello se exploró la posible implicancia del mecanismo de acción de los benzimidazoles antihelmínticos, en la actividad biológica de los nuevos compuestos sintetizados, considerando la presencia de este dominio estructural en los compuestos híbridos. En este sentido, se estudió la interacción de las moléculas activas con la proteína β tubulina, mediante dos aproximaciones complementarias. Por un lado, se implementó un ensayo in vitro de polimerización de tubulinas, buscando evaluar si las nuevas moléculas sintetizadas podrían interferir en este proceso. El segundo abordaje consistió en el estudio in silico de la interacción entre los nuevos compuestos activos y la β tubulina, utilizando docking molecular.