Aspectos fisicoquímicos y sintéticos de la oligomerización de Ciclohexadienodioles Quirales

Abstract

En el presente trabajo se estudian diferentes aspectos de la química de ciclitoles, compuestos quirales polihidroxilados, tanto desde el punto de vista sintético como fisicoquímico. Sus potenciales actividades biológicas como inhibidores de glicosidasas, sus aplicaciones como agentes quelantes de metales y la diversidad estructural que puede generarse a partir de los mismos mediante una adecuada manipulación de las etapas sintéticas, los han convertido en nuestro objetivo de estudio. El esquema sintético principal se centra en la obtención de dímeros y homólogos superiores, combinando procedimientos enzimáticos y químicos. La biotransformación de halobencenos monosustituidos para generar cis-ciclohexadienodioles, establece la quiralidad en el material de partida. La funcionalización de dichos metabolitos homoquirales mediante la protección con un grupo voluminoso y reacciones de epoxidación, formación de halohidrinas y apertura de los epóxidos con azida de sodio y posterior reducción, genera los bloques de construcción quirales usados en la oligomerización. Los monómeros son acoplados mediante reacciones de apertura de epóxidos utilizando diferentes catalizadores. Así, se obtienen los dímeros unidos por un heteroátomo (O y N). Con el fin de obtener nuevas arquitecturas tridimensionales, se diseñan dímeros más rígidos, aumentando el número de puentes que conectan las unidades monoméricas. La reacción de condensación entre el dímero 50 y ortoformiato de trimetilo genera el derivado 59, el cual contiene múltiples ciclos fusionados, que le confieren una importante rigidez estructural. Durante la optimización de las condiciones para las reacciones de apertura de epóxidos, se observa que varios de los catalizadores actúan como nucleófilos, generando productos de apertura donde se transfiere un halógeno del ácido de Lewis al epóxido. Cuando el catalizador empleado es CeCl3 se obtienen las clorohidrinas 37 y 38, si se utiliza CBr4 se obtiene la bromohidrina 40 y cuando la reacción de apertura se cataliza con BF3⋅OEt2 se aíslan las fluorohidrinas 30-33. Esto permite obtener halohidrinas syn y anti en una única etapa. En el caso de las halohidrinas syn, esta reacción constituye una ventaja destacable, ya que la síntesis tradicional de las mismas frecuentemente involucra una mayor cantidad de pasos sintéticos. En este contexto, se lleva a cabo un estudio experimental y teórico de la formación de fluorohidrinas, proponiendo un mecanismo concertado alternativo al SN1, para explicar la obtención de los derivados con estereoquímica relativa syn. Se describe la síntesis del trímero 34, obtenido por oligomerización del epóxido 14 catalizada por BF3⋅OEt2, el cual presenta una estructura novedosa y es pasible de posterior oligomerización. Los aspectos fisicoquímicos son abordados mediante estudios teóricos utilizando métodos semiempíricos, ab initio y de funcionales de la densidad. Se calculan los reactivos, intermedios, productos y en algunos casos las estructuras de transición involucradas en los posibles caminos de reacción. Todas las estructuras calculadas han sido caracterizadas por primera vez usando excelentes niveles de teoría. Se racionaliza el hecho de que la apertura catalizada por BF3 en diclorometano se lleva a cabo más fácilmente con ácido m clorobenzoico que con alcohol 4-metoxibencílico. Los resultados teóricos indican que la interacción con el ácido de Lewis incrementa la nucleofilia del ácido carboxílico, disminuyendo asimismo la reactividad del alcohol. Se lleva a cabo un estudio experimental y teórico de la dimerización de Diels-Alder de derivados de cis-ciclohexadienodioles. Las estructuras sintetizadas presentan una rigidez interesante y pueden ser posteriormente funcionalizadas. Se ha explicado teóricamente la selectividad y la reactividad observadas en tales dimerizaciones. Dicha selectividad incluye la estereo- y regioselectividad, así como la selectividad facial. El presente trabajo de tesis establece los cimientos sobre los cuales pueden diseñarse y construirse estructuras con interesantes arquitecturas tridimensionales, pudiendo continuarse los estudios a partir de los resultados obtenidos. La integración de dos disciplinas como la Química Orgánica y la Química Computacional permite converger a las respuestas buscadas desde distintas ópticas, proporcionando una visión mucho más amplia de los problemas planteados.