Bases moleculares del tratamiento del melanoma metastásico cutáneo

Abstract

El melanoma cutáneo es responsable de la mayoría de las muertes debidas al cáncer de piel. La incidencia en Uruguay es de 5-7 por 100.000 habitantes aproximadamente. Cuando la enfermedad se encuentra en estadío avanzado, el tratamiento de la misma se basa en tres tipos de terapia: quimioterapia, terapias dirigidas e inmunoterapia. La primera en utilizarse fue la quimioterapia a partir de la aprobación por la FDA del fármaco dacarbazina (DTIC) en 1975. Éste es un agente metilante encargado de metilar a la posición O6 de la guanina, lo que conduce a la ruptura de doble hebra de la hélice del ADN y por último a la apoptosis. El melanoma presenta una gran cantidad de mutaciones características de la exposición a UV. El descubrimiento de que un gran número de las mutaciones en el melanoma resulta en la activación constitutiva de la vía de las MAPK, condujo a la creación de las terapias dirigidas. El 50% de estas mutaciones ocurren en B-RAF, para la cual se crearon los fármacos inhibidores de B-RAF mutado, vemurafenib y dabrafenib y los inhibidores MEK como el trametinib. Los quimioterápicos y terapias dirigidas conducen a la apoptosis y/o al cese de la proliferación en la senescencia celular. A su vez, sabiendo que el melanoma es un cáncer muy imunogénico, se crearon inmunoterapias con el objetivo de inhibir los puntos de control del sistema inmune. El ipilimumab es un anticuerpo monoclonal capaz de inhibir a CTLA-4 (inhibidor de los linfocitos T) generando así un aumento en la respuesta inmune tumoral. Otra terapia inmunológica utilizada en el melanoma son los inhibidores de PD-1. PD-1 es otra molécula que actúa como inhibidor de los linfocitos T con un mecanismo de acción distinto a CTLA-4 pero con el mismo objetivo, el control de la inmunidad. El anticuerpo anti-PD-1, nivolumab, fue uno de los últimos fármacos aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma en el 2014. En esta monografía se abordarán las bases moleculares de las distintas terapias contra el melanoma metastásico cutáneo, identificando los distintos blancos de los agentes terapéuticos y los eventos y cascadas de señalización que conducen a la muerte celular y la generación de resistencia.