Nitronas como potenciales fármacos neuroprotectores para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer : un abordaje multidisciplinario

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia en el mundo, con alrededor de 47.5 millones de personas afectadas. Actualmente no existe cura y los únicos fármacos aprobados para su tratamiento tienen como efecto una mejora transitoria de los síntomas de la enfermedad, pero no son capaces de revertir o detener el daño neuronal asociado. Esto se debe a que los procesos bioquímicos que desencadenan la enfermedad aún se desconocen. Un rasgo distintivo y común en los procesos neurodegenerativos es el aumento intracelular de especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno, lo que desencadena una serie de eventos que conducen a la apoptosis.La enzima caspasa-3 ha sido identificada como un blanco terapéutico interesante, ya que la misma no sólo actúa como un mediador clave en la apoptosis neuronal, sino que también participa en procesos no apoptóticos mediante la formación de fragmentos tóxicos de proteínas específicas que afectan la sinapsis y la plasticidad neuronal en etapas tempranas de la EA. Se ha observado que la caspasa-3 no sólo se activa selectivamente en células de hipocampo de ratones transgénicos modelo de EA alterando la función sináptica que da inicio a la pérdida de memoria, sino que también en cerebros de pacientes con EA existen niveles elevados de esta enzima.En la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos capaces de modular la sobreactivación de caspasa-3, nuestro grupo de investigación se ha enfocado en el desarrollo de inhibidores reversibles y selectivos de caspasa-3 evidenciando que aquellos compuestos derivados de tiazol y nitrona (imina N-óxido) son buenos inhibidores de caspasa-3 y presentan elevada capacidad antioxidante. En base a estos antecedentes, en el presente trabajo se realizó la síntesis de nuevas moléculas híbridas conteniendo agrupamientos nitrona y tiazol diseñadas para potenciar la selectividad y actividad inhibitoria frente a caspasa-3. Se determinó el efecto neuroprotector antioxidante, antiapoptótico, la capacidad inhibitoria frente a caspasa-3 y caspasa-7 in vitro y se realizaron estudios teóricos de docking y dinámica molecular para estudiar la interacción a nivel atómico de los compuestos en la caspasa-3 y caspasa-7. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos evaluados son excelentes agentes antioxidantes y antiapoptóticos, y moderados inhibidores de caspasa-3. El análisis teórico indica que los derivados se unen en la zona de la interfase cercano al sitio alostérico interaccionando con residuos clave para mantener la conformación activa de la enzima caspasa-3 y con menor afinidad en caspasa-7. Las nitronas a4 y a6 presentan muy buena actividad neuroprotectora e inhiben al menos un 20% la actividad caspasa-3. Esto las posiciona como nuevos hits para el rediseño y desarrollo de futuros potenciales fármacos contra EA y otras enfermedades neurodegenerativas.