Síntesis, caracterización y evaluación biológica de nuevos agentes antiparasitarios

Abstract

El trabajo desarrollado en la presente tesis doctoral se enmarcó en una línea de investigación interdisciplinaria del grupo en la búsqueda y desarrollo de nuevos antihelmínticos. Dentro de los antecedentes del mismo, fueron sintetizados derivados de 2-amino- -valerolactamas, una nueva serie de compuestos que presentaron una importante actividad antihelmíntica in vitro, usando el nemátodo de rata Nippostrongylus brasiliensis, larva L4, pero con muy baja actividad in vivo, en ratas infectadas con dicho nemátodo. Mediante estudios de difusión intraparasitaria ex vivo en N. brasiliensis, se confirmó la muy baja o nula capacidad de estos derivados valerolactama de ingresar al medio intraparasitario. Estos estudios sentaron las bases para plantear la hipótesis de que la baja eficacia de los compuestos valerolactama se debe a su muy baja capacidad de difusión intraparasitaria. Considerando las evidencias experimentales mencionadas, en la presente tesis se diseñó la síntesis de nuevos derivados con el objetivo de modificar ciertas propiedades fisicoquímicas, como la lipofilia, y mejorar así los perfiles de difusión intraparasitaria. Para obtener estos nuevos compuestos se recurrió a la estrategia de hibridación molecular, sintetizando una serie de derivados híbridos valerolactama- benzimidazol. Complementariamente se evaluó la actividad antihelmíntica in vitro de los nuevos compuestos, en el modelo de N. brasiliensis L4, así como la actividad in vivo de uno de los derivados híbridos más promisorios, en ratas infectadas con el mismo nemátodo. Además, se estudiaron las propiedades fisicoquímicas y electrónicas, mediante cálculos computacionales ab initio. Se optimizó la geometría de los compuestos sintetizados y se obtuvieron descriptores fisicoquímicos y electrónicos. La lipofilia fue determinada de forma experimental, mediante método de HPLC de fase reversa. Finalmente, se desarrollaron y validaron dos modelos de difusión intraparasitaria ex vivo, uno de ellos sobre el céstodo Mesocestoides vogae (larva tetrathyridia) y otro con el nemátodo de interés en animales de producción, Haemonchus contortus (estadio adulto). A través de estos modelos fue posible evaluar la capacidad de difusión intraparasitaria de las moléculas híbridas, y corroborar el acierto de la estrategia de hibridación molecular para mejorar la difusión intraparasitaria. Estos modelos fueron de utilidad además, para estudiar de forma preliminar, la biotransformación que sufren los compuestos ensayados en ambos helmintos, ya que el metabolismo aumentado puede servir para la defensa de los parásitos contra tales fármacos, y por tanto resultar un mecanismo complementario de resistencia a antihelmínticos.