Identificación de nuevos péptidos dirigidos al receptor ErbB3 para la obtención de nuevos radifármacos SPECT como agentes diagnóstico en cáncer de mama

Abstract

En esta tesis se muestran tanto la caracterización in vitro como in vivo de péptidos y fagos expresando péptidos en su cápside contra el receptor ErbB3. La tecnología aquí presentada permite un rápido cribado a partir de grandes bibliotecas de fagos en una metodología clásica y funcional desde su descubrimiento como lo es la técnica de phage display. La importancia de esta diana celular radica en que la expresión de ErbB3 posee un valor pronóstico, dado que altos niveles de este receptor están asociados con una sobrevida más corta en pacientes que sobrexpresan ErbB2. A su vez, ErbB3 juega un rol compensatorio en la señalización asociada a la resistencia al tratamiento en cáncer de mama en tumores que sobrexpresan ErbB2. Por ello es de gran importancia monitorear la expresión de ErbB3 y diagnosticarlo in vivo, por lo que sería deseable el desarrollo de una agente de imagen que lo reconociese. El principal objetivo planteado en este trabajo fue el descubrimiento de un péptido anti-ErbB3 obtenido a partir de fagos seleccionados por phage display para imagenología molecular de tumores mamarios. En esta tesis se seleccionaron y desarrollaron dos fagos (MSPC4 y MSPC3) y dos péptidos anti-ErbB3 respectivamente. Se investigó la marcación y caracterización de los distintos péptidos y fagos, obteniéndose imágenes SPECT e imágenes con sistemas ópticos. Se desarrollaron tres métodos de marcación a través de sistemas bifuncionales como lo son DOTA y HYNIC. Se obtuvo para todos los complejos marcados con 99mTc, 111In y 177Lu, pureza radioquímica adecuada y estabilidad tanto in vitro como in vivo, así se mantuvo la selectividad y afinidad por el receptor a nivel in vitro. Los sistemas desarrollados en base a los fagos MSPC4 y MSPC3, demostraron tener captación selectiva por el modelo tumoral utilizado. Constituyéndose así como potenciales candidatos a radiofármacos para la detección de tumor de mama a través de imagenología molecular óptica o SPECT.