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Please use this identifier to cite or link to this item: https://hdl.handle.net/20.500.12008/31634 How cite
Title: Respuesta inmune locorregional y sistémica en hemorragia subaracnoidea aneurismática aguda
Authors: Moraes, Leandro
Obtained title: Doctor en Ciencias Médicas
University or service that grants the title: Universidad de la República (Uruguay). Facultad de Medicina. PROINBIO
Tutor: Biestro, Alberto
Grille, Sofía
Type: Tesis de doctorado
Keywords: Respuesta inmune innata, Respuesta inmune locorregional, Respuesta inmune adquirida, Respuesta inmune sistémica
Descriptors: HEMORRAGIA SUBARACNOIDEA, ANEURISMA INTRACRANEAL, MICROAMBIENTE TUMORAL
Issue Date: 2021
Content: CAPÍTULO 1. Introducción ..13 --1. Generalidades sobre HSA aneurismática aguda .. 13-- 1.1 Definición y epidemiología... 13--1.2 Etiología...13--1.3 Factores de riesgo...14--1.4. Manifestaciones clínicas...15--1.4.1 Breve reseña de la fisiopatología clínica...15--1.4.2 Sintomatología ...16 --1.5 Diagnóstico del sangrado subaracnoideo y del saco aneurismático... 16--1.6 Manejo actual...17--1.6.1 Objetivos terapéuticos y medidas generales...17--1.6.2 Fármacos que han sido estudiados con la finalidad de modular las cascadas injuriantes...19--1.6.3 Fármacos por vía cisternal...22--1.6.4 Medidas terapéuticas no farmacológicas. Drenaje lumbar continuo y controlado...23--1.6.5 Tratamiento precoz del saco aneurismático...24--Impacto de la estrategia terapéutica seleccionada para el tratamiento del aneurisma cerebral sobre la respuesta inmune en HSAa...25--1.7 Complicaciones...25--1.7.1 Vasoespasmo e isquemia diferida...26--1.8 Pronóstico...27--2. Fisiopatología de la HSAa aguda. Injuria encefálica precoz e injuria encefálica diferida...28--2.1 Modelo de isquemia global e injuria por reperfusión...30--2.2 Rol del grupo hemo eritrocitario. Haptoglobina, Hemopexina, Hemo-oxigenasa1. Rol de los productos oxidados de la bilirrubina...31--2.3 Óxido nítrico...33--2.4 Estrés oxidativo-radicales libres...34--2.5 Endotelina-1...35--2.6 Disfunción microcirculatoria y microtrombosis distal: rol de las arteriolas y la microcirculación...35--2.7 Glutamato-Excitotoxicidad...37--2.8 Despolarización cortical propagada...38--2.9 Edema cerebral celular y vasogénico...38--3. Respuesta inmune...39--3.1 Conceptos generales de respuesta inmune innata y adquirida...39--3.1.1 Respuesta Inmune Humoral...47--3.1.2 Respuesta Inmune Celular...48--3.2 Citoquinas...52--3.3 Sistema Neuroinmune...54--3.3.1 Actualización del concepto de inmunoprivilegio del sistema nervioso central...55--3.3.2 Células residentes de la inmunidad innata cerebral...56--3.3.2.1 Microglía...56--3.3.2.2 Astrocitos...57--4. Rol de la respuesta inmune sistémica en la HSAa...58--5. Participación de las células del sistema inmune innato en la HSAa...60--6. Participación de las células del sistema inmune adquirido en la HSAa...67--7. Citoquinas y otras moléculas biológicamente activas estrechamente relacionadas en HSAa...69--7.1 Evidencia disponible para las citoquinas Proinflamatorias/Th1/Th2/Th17/Treg en HSAa...71--CAPÍTULO 2. Objetivos y preguntas de investigación...74--2.1 Objetivos Generales...74--2.2 Objetivos específicos...74--2.3 Preguntas de investigación ...75--CAPÍTULO 3. Materiales y métodos...77--3.1 Pacientes y controles...77--3.2 Extracción de las muestras de sangre periférica y líquido cefalorraquídeo...78--3.3 Análisis por Citometría de Flujo de las subpoblaciones celulares...80-- 3.4 Análisis por Citometría de Flujo de la concentración de citoquinas...87--3.5 Análisis estadístico...88--3.6 Consideraciones éticas...89--CAPÍTULO 4. Resultados...90--4.1 Características demográficas y clínicas generales...90--4.2 Estudio de la respuesta inmune...91--4.2.1 Leucocitos totales...91--4.2.2 Neutrófilos 92--4.2.3 Monocitos...94--4.2.4 Células dendríticas...96--4.2.5 Células Natural Killer...97--4.2.6 Subpoblaciones linfocitarias...99--4.2.6.1 Células T CD4+ Th17 y Tregs...101--4.2.6.2 Cédulas T CD4+ Th1 y Th2...103--4.2.6.3 Estado de activación de las células T...104--4.2.7 Subpoblaciones celulares y estado de activación según la fase evolutiva, respecto a las variables clínicas de interés...110--4.2.7.1 Técnica seleccionada para el tratamiento del saco aneurismático...110--4.2.7.2 Gravedad clínica según escala de Hunt y Hess...113--4.2.7.3 Escala tomográfica de Fisher...115--4.2.7.4 Desarrollo de Vasoespasmo...115--4.2.7.5...118--4.3.1 Citoquinas en suero y LCR de los pacientes según la fase evolutiva, y en comparación con controles...118--4.3.2 Citoquinas en suero y el LCR según la fase evolutiva y las diferentes variables clínicas de interés...122--4.3.2.1 Técnica seleccionada para el tratamiento del saco aneurismático...122--4.3.2.2 Gravedad clínica según escala de Hunt y Hess...122--4.3.2.3 Escala tomográfica de Fisher...122--4.3.2.4 Desarrollo de Vasoespasmo...122--4.3.2.5 Mortalidad al alta de la Unidad de Cuidados Intensivos...124--CAPÍTULO 5. Discusión, limitaciones, perspectivas futuras y conclusiones...126--5.1 Discusión...126--5.2 Limitaciones...140--5.3 Perspectivas futuras...141--5.4 Conclusiones...143--CAPÍTULO6.Referencias Bibliográficas...145.
Abstract: La hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa) aguda es una enfermedad que afecta a todas las edades, pero fundamentalmente a mujeres jóvenes en torno a los 50 años. Su impacto individual, familiar y sanitario continúa siendo aún inaceptablemente elevado. Esto se debe, en parte, al conocimiento parcial de los mecanismos injuriantes y reparadores que se desencadenan una vez que el aneurisma se rompe y la sangre arterial se vuelca al espacio subaracnoideo y/o ventricular. La respuesta inmune locorregional y sistémica tiene, potencialmente, un rol protagónico como uno de los principales mecanismos en juego desde los primeros minutos (injuria precoz). Su posible rol como puente o enlace hacia la injuria diferida (vasoespasmo-isquemia) también ha sido postulado. La respuesta innata ha recibido mayor atención (investigación) a la fecha. Sin embargo, la respuesta inmune adquirida también ha captado el interés neurocientífico en los últimos años. No menos importante es la interacción neuro-sistémica que caracteriza a esta enfermedad como una entidad clínica con un impacto multiorgánico precoz. En la presente tesis exploramos tanto la respuesta inmune innata como adquirida. Hicimos énfasis en aquellos efectores celulares más importantes y lo complementamos con el análisis de las citoquinas relacionadas y aquellas variables clínicas de interés tales como severidad del sangrado, vasoespasmo, mortalidad y con la técnica seleccionada para el tratamiento del saco aneurismático. Los resultados encontrados son originales, en algunos casos, mientras que otros corroboran hechos ya conocidos, típicos de la enfermedad. Entre los mismos destacamos que la muestra de pacientes enrolados padeció una HSAa aguda grave tanto desde el punto de vista clínico (pobre grado clínico) como tomográfico (abundante sangre volcada al espacio subaracnoideo). En estas condiciones, observamos una hiperleucocitosis con un aumento de los neutrófilos con un mayor estado de activación, particularmente a nivel del LCR. Concomitantemente aumentaron los monocitos totales y sus subpoblaciones a nivel de la sangre periférica. Por otra parte, tanto las células dendríticas como Natural Killers disminuyeron a nivel de la sangre periférica. Particularmente interesante e intrigante resultó ser la objetivación del predominio en LCR de la subpoblación NK CD56brigth CD16-. Con respecto al análisis de los linfocitos y subpoblaciones, observamos un descenso relativo de los mismos a nivel de la sangre periférica, pero no a nivel del LCR. Sin duda alguna, entre los hallazgos originales más atractivos desde un punto de vista patogénico, se encuentran los referentes a las variaciones de las subpoblaciones de células T CD4+ y CD8+ y su mayor estado de activación tanto a nivel de la sangre periférica como del LCR. Pero, además, detectamos un disbalance proinflamatorio del eje Th17/Treg (aumento del cociente) tanto a nivel de la sangre periférica como del LCR. Concomitantemente, la IL-17A aumentó en ambos compartimentos y su incremento a nivel de la sangre periférica en la etapa precoz se asoció al desarrollo ulterior de vasoespasmo y mayor mortalidad. Las restantes citoquinas analizadas (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNFα, INFγ) también se incrementaron significativamente tanto a nivel de la sangre periférica como del LCR, pero su incremento no se asoció estadísticamente con ninguna de las variables clínicas de interés mencionadas. Con respecto al posible impacto de la estrategia terapéutica seleccionada para el tratamiento del saco aneurismático sobre la respuesta inmune precoz y diferida, encontramos resultados potencialmente opuestos en las subpoblaciones Th1/Th2 a nivel del LCR, pero sin una asociación estadísticamente significativa con el perfil de citoquinas secretadas a dicho nivel. En suma, hemos demostrado, al igual que diversos investigadores alrededor del mundo, que la respuesta inmune innata tiene un papel protagónico en esta patología. Además, con el estudio del estado de activación hemos jerarquizado el rol de la respuesta inmune adaptativa CD4+ y CD8+. Postulamos al disbalance proinflamatorio del eje Th17/Treg como un potencial jugador patogénico clave y proponemos a la IL-17A como un prometedor biomarcador precoz de mayor morbimortalidad. Sin duda alguna, nuevas estrategias de investigación, experimental y clínica, podrán eventualmente, confirmar nuestros alentadores resultados preliminares comentados.
Publisher: Udelar.FM
Sponsors: Programa para la Investigación Biomédica. Pro.In.Bio.
Comisión Sectorial de Investigación Científica. CSIC
Agencia Nacional de Investigación e Innovación. ANII
Citation: Moraes L. Respuesta inmune locorregional y sistémica en hemorragia subaracnoidea aneurismática aguda [en línea].Tesis de doctorado. Montevideo: Udelar.FM, 2021. 175 p.
License: Licencia Creative Commons Atribución - No Comercial - Sin Derivadas (CC - By-NC-ND 4.0)
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