Mecanismos redox de control y persistencia parasitaria en la infección por Trypanosoma cruzi

Abstract

La enfermedad de Chagas causada por el protozoario Trypanosoma cruzi es considera por la OMS como una enfermedad desatendida. A pesar de ser endémica en América Latina, se ha propagado y reportado con mayor frecuencia en zonas no endémicas acompañando la migración de poblaciones. La OMS ha estimado entre 6–7 millones de personas infectadas. A pesar de una respuesta inmune importante, T. cruzi logra evadir la misma persistiendo de forma crónica en los tejidos del huésped. Entre 30–40 % de los pacientes infectados desarrollan la enfermedad de Chagas crónica presentando trastornos cardíaco, digestivo, neurológico o mixtos. Variables como la carga parasitaria durante la fase aguda, el serotipo del parásito, la respuesta inmune montada y la presencia o ausencia de reinfección pueden influenciar el compromiso cardíaco durante la fase crónica. La cardiomiopatía chagásica se caracteriza por la persistencia del patógeno, presencia del infiltrado inflamatorio y destrucción progresiva de las células normales del miocardio. Los macrófagos y neutrófilos desempeñan un rol fundamental en el control de la proliferación y diseminación parasitaria a través de la fagocitosis, producción de especies reactivas y destrucción del parásito internalizado. El reconocimiento e internalización de T. cruzi por células fagocíticas determina la activación y ensamblaje del complejo enzimático NOX2 con la consiguiente producción intrafagosomal de grandes cantidades de radical O2•–. Asimismo, la infección induce la inmunoestimulación mediada por citoquinas proinflamatorias promoviendo la expresión de la iNOS con la consecuente producción de •NO. La producción simultanea de los radicales O2•– y •NO lleva a la generación de peroxinitrito (ONOO–/ONOOH), molécula con potente efecto citotóxico contra T. cruzi. El establecimiento de la infección dependerá de la capacidad del parásito para evadir la respuesta inmune montada por el huésped y sobrevivir al ambiente oxidativo, caracterizado por la presencia de H2O2, O2•−/HO2•, •NO y peroxinitrito. T. cruzi posee un sistema antioxidante altamente eficiente para la detoxificación de especies reactivas, el cual se compone por una red de enzimas antioxidantes y tioles de bajo peso molecular. En esta tesis, evaluaremos el rol de los oxidantes generados por el huésped vertebrado en el control de la proliferación parasitaria y de las enzimas antioxidantes parasitarias Fe-SODA, CPx y MPx en la virulencia y persistencia de la infección en modelos celulares (cardiomiocitos y macrófagos) y en el modelo murino de la enfermedad de Chagas.