Dinámica evolutiva de los virus sincitial respiratorio y metapneumovirus humano en Panamá, y sus imolicaciones en nuevas vacunas y tratamientos en desarrollo

Abstract

En esta tesis se presenta la caracterización genómica más extensa realizada en Panamá de dos virus respiratorios de alto impacto, el Virus Sincitial Respiratorio humano (VSRh) y el Metapneumovirus humano (MPVh). El estudio incluyó el análisis de 311 y 187 genomas completos, respectivamente, recolectados a través de la Red Nacional de Vigilancia en Panamá entre 2006 y 2025. Esta cobertura temporal permitió reconstruir con alta resolución la dinámica de circulación, introducción, diversificación y reemplazo de linajes en el país. En VSRh, los datos evidencian una circulación sostenida de ambos subgrupos a lo largo de casi dos décadas, con eventos sucesivos de reemplazo que se intensificaron en los años recientes (2018–2024), periodo en el cual el subgrupo A se diversificó en al menos once linajes (incluyendo A.D, A.D.1.7, A.D.2.2, A.D.2.2.1, A.D.3.2, A.D.3.3, A.D.5 y A.D.5.2), mientras que el subgrupo B estuvo dominado inicialmente por el linaje B.D.4.1.1 y posteriormente por B.D.E.1, que emergió como linaje predominante a partir de 2021. Complementariamente, un panel representativo de aislamientos nacionales fue sometido a ensayos de neutralización con anticuerpos monoclonales dirigidos a la proteína F, demostrando una elevada sensibilidad frente a nirsevimab/MEDI8897*, AM14 y motavizumab, lo que respalda la eficacia potencial de estas inmunoterapias frente a las variantes actualmente circulantes en Panamá. En MPVh, el conjunto de genomas analizados documenta casi veinte años de circulación continua con patrones claros de reemplazo entre los grupos A y B; destaca un marcado predominio de variantes del grupo A que portan duplicaciones en el gen G (A2.2.2-111dup y A2.2.2-180dup), las cuales representan aproximadamente el 77% de las secuencias dentro de este grupo, mientras que el grupo B estuvo conformado por los linajes B1 y B2, mostrando fluctuaciones estacionales y reemplazos periódicos. A pesar de esta dinámica genómica y epidemiológica, la proteína de Fusión se mantuvo notablemente conservada a lo largo de todo el periodo analizado, con divergencias mínimas tanto entre subgrupos como entre linajes, lo que refuerza su estabilidad evolutiva. Estos hallazgos ofrecen el marco genómico más sólido disponible sobre la evolución reciente de VSRh y MPVh en un entorno tropical, fortalecen la comprensión de los patrones de reemplazo viral asociados a cambios epidemiológicos y presiones inmunitarias, y proporcionan evidencia crítica para optimizar la vigilancia genómica, anticipar la aparición de nuevas variantes y orientar la implementación de estrategias de inmunización y terapias basadas en anticuerpos en Panamá.

This thesis presents the most extensive genomic characterization conducted in Panama of two high-impact respiratory viruses, Human Respiratory Syncytial Virus (RSV) and Human Metapneumovirus (hMPV). The study included the analysis of 311 and 187 complete genomes, respectively, collected through the National Surveillance Network in Panama between 2006 and 2025. This temporal coverage enabled the high-resolution reconstruction of viral circulation, introduction, diversification, and lineage replacement dynamics in the country. For RSV, the data reveal sustained circulation of both subgroups over nearly two decades, with successive replacement events that intensified in recent years (2018–2024). During this period, subgroup A diversified into at least eleven lineages (including A.D, A.D.1.7, A.D.2.2, A.D.2.2.1, A.D.3.2, A.D.3.3, A.D.5, andA.D.5.2), while subgroup B was initially dominated by lineage B.D.4.1.1 and later by B.D.E.1, which emerged as the predominant lineage from 2021 onward. In parallel, a representative panel of national isolates was evaluated in neutralization assays using monoclonal antibodies targeting the F protein, demonstrating high sensitivity to nirsevimab/MEDI8897*, AM14, and motavizumab. These results support the potential effectiveness of these immunotherapies against the RSV variants currently circulating in Panama. In hMPV, the set of analyzed genomes documents nearly two decades of continuous circulation with clear patterns of replacement between groups A and B. A striking predominance of group A variants carrying duplications in the G gene (A2.2.2- 111dup and A2.2.2-180dup) was observed, representing approximately 77% of sequences within this group, whereas group B consisted of lineages B1 and B2, showing seasonal fluctuations and periodic replacements. Despite this genomic and epidemiological dynamism, the Fusion protein remained remarkably conserved over the entire study period, with minimal divergence across subgroups and lineages, reinforcing its evolutionary stability. Together, these findings provide the most robust genomic framework available for understanding the recent evolution of RSV and hMPV in a tropical setting. They enhance our comprehension of viral replacement patterns driven by epidemiological shifts and immune pressures, and they offer critical evidence to strengthen genomic surveillance, anticipate the emergence of new variants, and guide the deployment of immunization strategies and antibody-based therapies in Panama.