Consecuencias estructurales y funcionales de la nitración de tirosinas en proteínas celulares: el caso de la chaperona Hsp90

Abstract

La tirosina es un aminoácido aromático especialmente propenso a sufrir modificaciones químicas, entre ellas la nitración. Esta modificación consiste en el reemplazo del hidrógeno en la posición 3 del anillo fenólico por un grupo nitro. Una de las proteínas humanas propensas a sufrir cambios funcionales a partir de la nitración, es la Hsp90, centro de este proyecto. Es miembro de la familia altamente conservada de las chaperonas, involucrada tanto en la regulación de la homeostasis celular como en la respuesta al estrés celular. Se comporta como un homodímero en solución y mediante un mecanismo catalítico impulsado por la hidrólisis de ATP, está involucrada en el plegamiento, maduración y estabilización de una amplia variedad de proteínas clientes. Trabajos previos han revelado que la nitración de tirosinas específicas ubicadas en las posiciones 33 o 56 en la Hsp90, es suficiente para inducir cambios en el metabolismo celular y también una ganancia en su función tóxica, provocando la muerte en motoneuronas. Sin embargo, los cambios estructurales y dinámicos que surgen a partir de esta modificación química no han sido caracterizados aún. El presente proyecto busca develar las bases moleculares que conectan la nitración en los residuos mencionados con cambios en la estructura y dinámica proteica, que permitan explicar las diferencias observadas en la función de la chaperona. Para ello, se utilizaron herramientas computacionales de simulación de dinámica molecular, posibilitando el análisis de los cambios estructurales y dinámicos asociados a la nitración de los residuos de tirosina claves. Nuestros resultados evidencian que estas modificaciones promueven cambios estructurales de corto y mediano alcance, afectando a través de dos regiones diferentes, las propiedades de unión de nucleótidos en el sitio correspondiente y perturbando además el equilibrio entre los distintos estados oligoméricos de la proteína. Dichos resultados fueron correlacionados con evidencia experimental que paralelamente se generó in vitro. Esta comprensión integral de los cambios estructurales y funcionales inducidos por la nitración en la Hsp90, abre las puertas al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas específicamente a sus formas nitradas y a su función patológica.