Caracterización de déficits cognitivos en un modelo experimental de enfermedad de Alzheimer en ratas hembras : asociación con estados depresivos y citoquinas inflamatorias

Abstract

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es un desorden neurodegenerativo e irreversible caracterizado por la pérdida paulatina de la capacidad cognitiva, constituyendo un serio problema de salud pública a nivel mundial. Los síntomas depresivos aparecen en un alto porcentaje de pacientes con EA, siendo más frecuentes y de mayor severidad en mujeres que en hombres. Dentro de los mecanismos subyacentes comunes que explicarían la alta comorbilidad entre la EA y la depresión, se describen procesos neuroinflamatorios tales como activación de la microglía y alteración de los niveles sistémicos y cerebrales de citoquinas inflamatorias. En nuestro laboratorio, hemos ahondado en la caracterización comportamental del modelo experimental de EA esporádica inducido por la administración intracerebroventricular (i.c.v.) de estreptozotocina (STZ) en ratas macho. La presencia de déficit cognitivo se comenzó a observar en una etapa intermedia del modelo en machos, 60 días luego de la administración de STZ, mientras que cambios histopatológicos vinculados a la EA, como astrogliosis, fueron evidenciados en etapas más tempranas y se mantuvieron a lo largo del tiempo. En base a estos antecedentes, y a la poca información relacionada a estudios en hembras, en el presente trabajo de tesis nos propusimos estudiar la presencia de comorbilidad entre déficits cognitivos y conductas pro-depresivas en ratas hembra utilizando el modelo experimental de EA esporádica inducido por STZ. Para ello, escogimos una etapa temprana y otra tardía (30 y 120 días post-STZ, respectivamente). Además, estudiamos la coexistencia de alteraciones en procesos inflamatorios como un posible mecanismo subyacente a la alta comorbilidad entre ambas patologías. Los animales fueron evaluados mediante el ensayo de reconocimiento de objeto novedoso (NOR) para estudiar los déficits cognitivos y luego con el test de nado forzado (TNF) para estudiar la coexistencia de conductas de tipo-depresivas. Posteriormente, cuantificamos por citometría de flujo la presencia de citoquinas inflamatorias en muestras de hipocampo, estructura implicada en procesos cognitivos y de memoria, así como en muestras de plasma y líquido cefalorraquídeo (LCR). Los resultados obtenidos evidenciaron la presencia de déficits cognitivos tanto en la etapa temprana como tardía del modelo. Dicho déficit cognitivo se acompañó de un perfil conductual de tipo-depresivo únicamente en la etapa tardía del modelo lo cual se asoció con un aumento significativo en algunas de las citoquinas inflamatorias cuantificadas en el LCR. Estos resultados, ponen en evidencia que la alta comorbilidad entre la EA y la depresión podrían asociarse a un estado pro-inflamatorio a nivel del SNC.