Evaluación de los efectos de la vincristina sobre el ovario y el potencial rol protector del dicloroacetato

Abstract

La preservación de la fertilidad en pacientes con cáncer ha cobrado creciente importancia debido al aumento de las tasas de supervivencia luego del tratamiento. En los mamíferos, la competencia reproductiva de las hembras depende de la producción de ovocitos maduros, proceso que ocurre dentro de folículos ováricos. Estos son altamente susceptibles a sustancias gonadotóxicas como los quimioterápicos. La vincristina, ampliamente utilizada en patologías hemato-oncológicas, actúa desestabilizando los microtúbulos y deteniendo la proliferación celular, y se ha demostrado recientemente que también induce daño mitocondrial favoreciendo la producción de especies reactivas del oxígeno. Dado que las mitocondrias del ovocito son esenciales para la maduración, la fertilización y el desarrollo embrionario temprano, la vincristina podría comprometer la calidad ovocitaria a pesar de considerarse hasta el momento, una droga quimioterápica de baja gonadotoxicidad. En este contexto, se evaluó el posible efecto protector del dicloroacetato (DCA), un modulador del metabolismo mitocondrial que favorece la entrada de piruvato al ciclo de Krebs y promueve el metabolismo oxidativo. Se utilizó un modelo murino con cuatro grupos experimentales: 1) control, 2) vincristina, 3) DCA y 4) DCA y vincristina. Se realizaron análisis de los ovarios y ovocitos empleando aproximaciones histológicas, inmunohistoquímicas, moleculares y funcionales, evaluando tanto efectos a corto como a largo plazo. La vincristina alteró la ciclicidad, disminuyó el número de folículos en crecimiento, aumentó la atresia folicular y elevó los marcadores apoptóticos. Además, se observó un aumento en la activación de los folículos primordiales, aunque no se encontraron modificaciones en el número total de estos folículos. A largo plazo se evidenció, reducción del número de ovocitos ovulados, alteración en el diámetro de los ovocitos y en la morfología del huso meiótico, lo que indica un impacto negativo sobre la calidad ovocitaria. El tratamiento simultáneo con DCA no logró revertir completamente el daño folicular inducido por la vincristina. En algunos casos incluso exacerbó ciertas alteraciones, aunque mostró efectos beneficiosos como la reducción de la fibrosis ovárica y la normalización parcial del huso meiótico, lo que sugiere un papel dual sobre la función ovárica. Estos resultados resaltan la complejidad de las terapias combinadas y la necesidad de comprender los mecanismos por los cuales la vincristina aumenta la activación del pool primordial, así como de considerar la posible persistencia de efectos posteriores al tratamiento.