Contribución a la caracterización de TMEM176B como un inmunorregulador en enfermedades inflamatorias

Abstract

La respuesta inflamatoria es un componente esencial para la defensa del organismo, pero su activación desmedida o fallas en su resolución pueden resultar en daño tisular y enfermedad. Así, comprender los mecanismos que regulan la inflamación resulta clave para abordar distintos procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Nuestro grupo de trabajo se ha centrado en caracterizar la función inmunorreguladora del canal catiónico TMEM176B, previamente descrito como un inhibidor del inflamasoma NLRP3 capaz de inhibir respuestas inmunes anti-tumorales y favorecer la tolerancia al alotrasplante. Estas observaciones nos llevaron a proponer que TMEM176B podría actuar como un factor protector en contextos de inflamación patogénica donde resultase beneficioso inhibir la activación del inflamasoma. En esta tesis demostramos que TMEM176B ejerce una función protectora frente a procesos inflamatorios exacerbados, como la infección por β-coronavirus y la encefalomielitis autoinmune. Observamos que TMEM176B previene la disfunción de linfocitos T CD8+ durante la infección viral al restringir la activación del inflamasoma. En el modelo de Encefalomielitis Autoinmune Experimental, su presencia atenuó la severidad de la enfermedad mediante mecanismos dependientes de la inhibición del inflamasoma y la modulación de células T CD8+ exhaustas y Th17 patogénicas. Además, demostramos que la actividad de TMEM176B puede ser modulada farmacológicamente por moléculas como la Isoquercetina y Galectina-1, identificando un nuevo eje inmunorregulador TMEM176B/GAL-1 con potencial valor terapéutico. Finalmente, identificamos en humanos al polimorfismo rs2072443 de TMEM176B como una variante con pérdida de función cuya actividad iónica fue restaurada por GAL-1. En adelante, será relevante explorar el rol de TMEM176B en la esclerosis múltiple (EM), donde GAL-1 podría ofrecer una vía terapéutica prometedora. En suma, este trabajo sienta las bases para profundizar en los mecanismos inmunológicos por los que TMEM176B ejerce su rol protector en la EM y ampliar su estudio a otros contextos autoinmunes o autoinflamatorios.