Efectos de la administración intracerebral aguda y crónica de la hormona concentradora de melanina sobre la memoria y sus efectos en un modelo animal de enfermedad de Alzheimer

Abstract

La memoria se entiende como los procesos encargados de codificar, almacenar y recuperar información adquirida a través de la experiencia. Numerosas estructuras participan en dichos procesos, siendo el hipocampo una de las que más se destaca. Dicha estructura se encuentra densamente inervada por fibras capaces de liberar neuropéptidos como es la hormona concentradora de melanina (MCH). Este neuropéptido hipotalámico es capaz de modular la actividad neuronal dentro del hipocampo, facilitando fenómenos de plasticidad sináptica. Tanto estos procesos como el hipocampo en sí, se ven particularmente afectados en la enfermedad de Alzheimer (EA), patología donde se observa un deterioro progresivo de las funciones cognitivas. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación del péptido beta-amiloide en forma de placas extracelulares y la formación de ovillos neurofibrilares como consecuencia de la hiperfosforilación de la proteína tau. La EA se presenta en dos formas: una forma familiar (genética) y una forma esporádica más frecuente en la clínica. Diversos modelos animales se han empleado para el estudio de los fenómenos fisiopatológicos que destacan a la enfermedad de Alzheimer. Uno de ellos es el modelo de inyección intracerebroventricular (i.c.v.) de estreptozotocina (STZ). Esta droga, al ser administrada por vía intracerebral induce una “diabetes tipo III” afectando el metabolismo de la glucosa en el cerebro. En dicho modelo, los déficits cognitivos y morfológicos se manifiestan en una fase aguda 30 días luego de la administración de STZ. Este modelo intervencionista es capaz de reproducir algunas de las alteraciones cognitivas y los cambios morfológicos observados en pacientes con EA. Estudios previos han demostrado la capacidad de un tratamiento agudo de MCH intracerebral en potenciar la consolidación de la memoria a través de la facilitación de procesos de Potenciación a Largo Plazo (LTP) y evidenciado en pruebas comportamentales que evalúan procesos de memoria. Si bien se conocen los efectos de la MCH y sus propiedades moduladoras de la memoria, existen escasos trabajos que estudien la capacidad de la MCH de potenciar la memoria y el aprendizaje en modelos de EA. En el presente trabajo de tesis, nos propusimos estudiar los efectos de la administración aguda de MCH intra-hipocampal como favorecedora de procesos mnémicos a nivel comportamental y molecular. Por otra parte, se estudió la capacidad de la MCH administrada de forma crónica de atenuar los déficits cognitivos, en el modelo de EA inducido por STZ. Para evaluar los efectos de la MCH sobre procesos comportamentales y cognitivos se emplearon las siguientes pruebas: la tarea de reconocimiento de objeto novedoso (NORT) y Laberinto en Cruz Elevado modificado (LCEm). Los resultados obtenidos evidenciaron efectos amnésicos de la MCH aguda intra-hipocampal los cuales actúan de forma dosis-dependiente y que son bloqueados con la aplicación de un antagonista para el receptor MCHR-1 de la MCH demostrando vínculo entre dicho neuropéptido y la memoria. También demostramos que dicho tratamiento repercute sobre la expresión hipocampal del receptor del factor neurotrófico BDNF: el TrkB. También evidenciamos utilizando la prueba de NORT que el tratamiento crónico con MCH favorece la retención de memoria en condiciones patológicas como las inducidas tras el tratamiento con STZ. La presente tesis de Doctorado pone en evidencia el rol directo de la MCH sobre la modulación de la memoria y que sus efectos pueden variar frente a condiciones basales o patológicas.