Organoides intestinales de especies de mamíferos como herramientas para el estudio de enfermedades zoonóticas

Abstract

Las enfermedades entéricas zoonóticas representan una amenaza global para la salud pública; son causadas por microorganismos patógenos que infectan el sistema digestivo de los animales y pueden transmitirse a los seres humanos, afectando a ambos. Entre los patógenos entéricos más relevantes se encuentran Toxoplasma gondii (T. gondii), agente etiológico de la toxoplasmosis y principal causa de aborto infeccioso ovino en Uruguay, y Salmonella enterica (S. enterica), responsable del mayor número de muertes asociadas a enfermedades transmitidas por alimentos. Uno de los rasgos más distintivos de T. gondii es que su ciclo sexual completo solo se desarrolla en el intestino de felinos. En cuanto a S. enterica, la especie muestra una gran diversidad de serovares con especificidad de hospedador; a nivel local y mundial, el serovar S. Enteritidis es el más prevalente en infecciones humanas, mientras que S. Dublin es principalmente causante de salmonelosis bovina, provocando diarrea neonatal y septicemia en terneros. El estudio de estos patógenos se ve limitado por la escasa disponibilidad de hospedadores naturales y la falta de modelos in vitro intestinales específicos de especie. En este contexto, los organoides intestinales, estructuras tridimensionales derivadas de células madre, emergen como modelos biomiméticos altamente valiosos, capaces de reproducir en buena medida la arquitectura, heterogeneidad celular y funciones del tejido intestinal in vivo. Estas características sumado al hecho de que pueden ser obtenidos a partir del tejido intestinal de diversas especies, les confiere una ventaja significativa sobre las líneas celulares, acortando la brecha entre los modelos tradicionales y los modelos in vivo. Su uso permite avanzar en el estudio de las interacciones hospedero-patógeno bajo condiciones fisiológicas controladas, contribuyendo además a reducir la utilización de animales de experimentación. Bajo esta premisa en este trabajo se desarrollaron, por primera vez en Uruguay, cultivos de organoides intestinales ovinos y bovinos, y se adaptaron modelos murinos para simular el entorno intestinal felino mediante modificación de las condiciones de cultivo y la utilización de cepas genéticamente modificadas de T gondii. Estos sistemas fueron aplicados al estudio de toxoplasmosis y salmonelosis, ofreciendo una herramienta innovadora y ética para investigar la diferenciación sexual de T. gondii sin el uso de felinos, y para analizar diferencias interespecie en la infección por S. enterica serovares Enteritidis y Dublin.