Polifarmacología y reposicionamiento como estrategia frente a enfermedades parasitarias desatendidas

Abstract

Las enfermedades causadas por parásitos tripanosomátidos como la enfermedad de Chagas o la Leishmaniasis son categorizadas por la Organización Mundial de la Salud como enfermedades desatendidas, declaradas como endémicas en distintas regiones del mundo como América Latina. La enfermedad de Chagas es causada por el parásito Trypanosoma cruzi, con una incidencia anual de 30.000 casos únicamente en el continente americano. Por otro lado, la Leishmaniasis es causada por protozoarios del género Leishmania spp., caracterizados por reproducirse e invadir los macrófagos del sistema inmune del hospedero. Actualmente, las terapias disponibles para ambas enfermedades muestran efectos adversos graves para el ser humano, con efificacias limitadas en las distintas etapas de la infección y una creciente resistencia, siendo necesario en un gran porcentaje de los casos la interrupción del tratamiento. El reposicionamiento de fármacos (reutilizar medicamentos ya aprobados para otras indicaciones) y la terapia combinada de medicamentos frente a una enfermedad en busca de efectos sinérgicos o aditivos son estrategias que buscan superar las limitaciones de los tratamientos actuales y superar los desafíos del desarrollo de nuevos fármacos, como pueden ser: alto costo, tiempo requerido para el desarrollo, alta tasa de fracaso, entre otras. En este trabajo se combinaron tres moléculas sintéticas derivadas de arilidenonas (C1, C2 y C3) con actividad y selectividad descrita anteriormente frente a Trypanosoma cruzi y Leishmania infantum junto con medicamentos comerciales obtenidos previamente por reposicionamiento con el fifin de obtener efectos sinérgicos o aditivos frente a los parásitos. Para esto, se sintetizó en primer lugar una de las arilidenonas, C1, para continuar más adelante con los ensayos de actividad in vitro de las distintas combinaciones frente a las formas no infectivas epimastigota y promastigota en Trypanosoma cruzi y Leishmania infantum respectivamente. Se obtuvieron cuatro combinaciones sinérgicas y una aditiva para Leishmania infantum y una única combinación aditiva para Trypanosoma cruzi. A partir de las combinaciones sinérgicas o aditivas obtenidas se realizaron estudios de citotoxicidad inespecífifica utilizando como modelo de células mamíferas macrófagos murinos (J774.1), donde se obtuvo una combinación selectiva tanto para Leishmania infantum como para Trypanosoma cruzi. Por otro lado, para evaluar la seguridad de las combinaciones se realizaron estudios de mutagenicidad y toxicidad en embriones zebrafifish. Finalmente, se seleccionó la combinación con los mejores resultados de los ensayos previos para continuar con estudios en el modelo murino agudo in vivo de la enfermedad de Chagas. Este trabajo demuestra que la combinación de moléculas sintéticas con fármacos reposicionados puede ofrecer terapias alternativas más seguras, efectivas y económicas, atendiendo a los problemas de salud global en regiones con recursos limitados. Por otro lado, los resultados abren nuevas vías para futuros ensayos preclínicos en la búsqueda de soluciones sostenibles para mejorar la calidad de vida de las poblaciones afectadas por estas enfermedades.