Modulación metabólica en modelos de dolor crónico

Abstract

El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada o similar a la asociada con un daño tisular real o potencial. Se considera crónico cuando se prolonga durante más de tres a seis meses, o si persiste cuando ha desaparecido la causa y se considera que debiera haber remitido. Actualmente, esta patología representa un problema clínico de gran impacto social y económico en la población mundial, con pocas estrategias farmacológicas eficaces. Por esto, resulta de suma importancia el estudio de los mecanismos involucrados y de posibles estrategias terapéuticas. Los mecanismos neurobiológicos propuestos incluyen la sensibilización periférica de los nociceptores, mediada por factores inflamatorios liberados por las células inmunes, y la sensibilización central a nivel de las sinapsis en el asta dorsal de la médula espinal. La reactividad glial en el asta dorsal de la médula espinal es una característica distintiva en la mayoría de las afecciones con dolor crónico. Se ha demostrado que la reactividad glial asociada a la degeneración de motoneuronas, particularmente en los astrocitos, se acompaña de una reducción en la función respiratoria mitocondrial. En este trabajo, estudiamos la función respiratoria mitocondrial mediante respirometría de alta resolución en la médula espinal lumbar de animales con inyección de adyuvante completo de Freund en la extremidad posterior, como modelo de dolor inflamatorio, y con constricción crónica del nervio ciático, como modelo de dolor neuropático. En ambos modelos, encontramos una disminución significativa en los parámetros bioenergéticos mitocondriales a nivel de la médula espinal relacionada con la lesión. Esto coincidió con un aumento en la reactividad de astrocitos y microglía. La administración oral de dicloroacetato, un modulador metabólico que estimula la fosforilación oxidativa por inhibición de la enzima piruvato deshidrogenasa quinasa, aumentó significativamente la función respiratoria mitocondrial. Asimismo, este tratamiento disminuyó la inmunorreactividad para los marcadores gliales de astrocitos, la proteína acídica glial fibrilar (Glial fibrillary acidic protein, GFAP), y de microglía, la molécula adaptadora de unión de calcio ionizado 1 (Ionized calcium binding adaptor molecule 1, Iba-1). De manera notable, también se observó una reducción significativa de la hipersensibilidad al dolor en la extremidad afectada, sin alterar la sensibilidad en la extremidad contralateral en ambos modelos de dolor. Con el objetivo de caracterizar mejor el efecto de la modulación metabólica, evaluamos la relación entre la función respiratoria mitocondrial y la neuroplasticidad que ocurre en la médula espinal, y que es responsable de la sensibilización central, utilizando un abordaje estructural con inmunofluorescencia. De esta forma, estudiamos la expresión de un componente de la matriz extracelular (MEC) y de marcadores sinápticos exitadoras e inhibitorios en el asta dorsal de la médula espinal. En nuestro estudio, observamos una disminución significativa en uno de los componentes de la MEC, agrecano, restringida al asta dorsal ipsilateral a la lesión. Esta disminución fue revertida tras el tratamiento con dicloroacetato. En la sensibilización central se observa un aumento en la expresión de los marcadores de sinapsis glutamatérgicas, la proteína de densidad postsináptica (Post-synapticdensityprotein, PSD95) y del transportador vesicular de glutamato 2 (Vesicular glutamate transporter 2, VGLUT2) y una disminución de marcadores de sinapsis GABAérgicas, la enzima glutamato decarboxilasa (Glutamic acid decarboxylase, GAD), en la médula espinal de los animales lesionados. El tratamiento con dicloroacetato (DCA) redujo los niveles de expresión de VGLUT2 y PSD95 al nivel del asta contralateral, en particular los puntos de contacto entre ambos marcadores. Además, se observó un incremento en la inmunorreactividad del marcador de componentes presinápticos inhibitorios GAD67 en la médula espinal de los animales lesionados. Nuestros resultados nos permiten afirmar que durante el dolor crónico, la reactividad glial se asocia a una disminución en la función respiratoria mitocondrial, la cual induce alteraciones en la neuroplasticidad a nivel de la médula espinal. Estos cambios subyacen a los fenómenos de hiperalgesia y alodinia identificados en los modelos experimentales utilizados. Por lo tanto, proponemos que la modulación metabólica puede ofrecer una terapia alternativa para situaciones de dolor crónico.