Síntesis y evaluación leishmanicida in vitro de nuevos derivados de isoquinas e isotebuquinas

Abstract

La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria que afecta a millones de personas en el mundo. Para humanos no existen vacunas y los tratamientos actuales son netamente quimioterapéuticos, los cuales presentan limitaciones asociadas a toxicidad, baja eficiencia, desarrollo de resistencia parasitaria, altos costos y regímenes de medicación complejos. Esto hace necesario el descubrimiento de nuevas plataformas químicas potentes y selectivas para el desarrollo de agentes leishmanicidas. En ese sentido, los derivados de quinolinas, en particular, las 4-aminoquinolinas, representan una conveniente plataforma para el desarrollo de agentes leishmanicidas por su potencial para generar agentes potentes y selectivos con un mecanismo dirigido a afectar al parásito y ser capaz de inducir activación inmunológica en macrófagos. Inspirados en el sistema de 4-aminoquinolinas y en el potencial de una serie de derivados deshidroxilados de isoquina e isotebuquina previamente explorado por el grupo, en la presente investigación se planteó el diseño, síntesis química y evaluación leishmanicida in vitro de una serie de derivados deshidroxilados de isoquina e isotebuquina, que buscan optimizar las estructuras previas en busca de la identificación de nuevos hits. Los nuevos derivados conservan algunos grupos esenciales en la actividad biológica, tales como grupo dialquilamino terminal de pirrolidino, morfolino y piperidina, y algunas variables estructurales fueron introducidas para modular la basicidad y lipofilicidad. En total, 25 derivados de 4-aminoquinolinas fueron preparados y debidamente caracterizados, divididos en la serie de: i) isoquina (8 derivados, 5 nuevos), ii) isotebuquina (11 nuevos derivados) y iii) compuestos controles (6 nuevos derivados), que buscan evaluar la relevancia del grupo amino terciario terminal en la actividad leishmanicida. La actividad leishmanicida fue evaluada frente a un modelo de macrófagos humanos infectados con Leishmania infantum. De la serie de isoquina, fueron identificados los derivados 4b, 4d y 4f, exhibiendo valores de CE50 (Concentración Efectiva 50) menores a 5 μM e Índice de Selectividad > 4. También se destaca el derivado 4a que presentó un valor de CE50 < 1 μM, Índice de Selectividad > 2.5. Con relación a la serie isotebuquina, fueron identificados como compuestos promisorios los derivados 10b y 10j que presentaron CE50 menores a 10 μM e índices de selectividad > 2, los derivados 10a, 10c y 10f con valores de CE50 ~ 1.25 μM e Índice de Selectividad > 4. Es importante mencionar que la actividad leishmanicida de estos compuestos es igual o superior que la determinada para el fármaco de referencia miltefosina (CE50 ~ 5 μM, Índice de Selectividad > 4). Estos compuestos no sólo son promisorios por su perfil de bioactividad sino porque presentan parámetros fisicoquímicos (Log P y constantes de ionización, pKa) apropiados para garantizar su acumulación en el fagolisosoma que es el sitio en el macrófago donde se aloja el parásito en su forma intracelular. Finalmente, se realizó un estudio estructura actividad cualitativo, junto a compuestos control que evidenciaron la importancia de ciertas funcionalidades básicas y lipofílicas para modular la actividad y selectividad y optimizar el potencial de los derivados isoquina e isotebuquina como plataforma conveniente para el desarrollo de agentes leishmanicidas y mayores estudios son necesarios para dilucidar el potencial de alguno de estos compuestos como agente leishmanicida contra la leishmaniasis visceral.