Rol de la proteína reguladora de señales alfa (SIRPA) en la respuesta antiviral

Abstract

La proteína reguladora de señales alfa (SIRPA) (del inglés signal regulatory protein alpha) es una glicoproteína transmembrana altamente expresada en las células mieloides, que al unirse a la proteína de membrana CD47 se fosforila, iniciando una cascada de señalización negativa que finalmente inhibe la fagocitosis y regula negativamente las respuestas inmunitarias. Aunque la función de SIRPA se ha estudiado ampliamente en el cáncer y las enfermedades autoinmunes, recién estamos comenzando a apreciar su papel en las enfermedades infecciosas. Anteriormente demostramos que SIRPA limita la internalización de virus ARN patogénicos no relacionados, incluidos flavivirus (virus Zika (ZIKV)), arenavirus (virus Junín (JUNV), virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), virus Tacaribe (TCRV)) y rhabdovirus (virus de la estomatitis vesicular (VSV)) así como de pseudovirus que portan las glicoproteínas del coronavirus SARS-CoV-2 y del filovirus Ébola. En esta tesis, demostramos que SIRPA es antiviral contra otro flavivirus, el virus de la fiebre amarilla (YFV) y el togavirus Mayaro (MAYV). También descubrimos que la infección viral temprana desencadena la fosforilación de tirosina de SIRPA por las quinasas de la familia Src (SFKs) (del inglés Src family kinases), mediante un mecanismo independiente de su interacción con CD47. Además, describimos por primera vez que SIRPA regula la respuesta autónoma celular frente a infecciones por MAYV, JUNV y ZIKV. Estos resultados sugieren que la actividad de SIRPA podría explotarse para desarrollar nuevas terapias antivirales e inmunomodulatorias.

Signal-regulatory protein alpha (SIRPA) is a transmembrane glycoprotein highly expressed in myeloid cells, which upon binding to the membrane protein CD47, undergoes tyrosine phosphorylation to initiate a negative signaling cascade that ultimately inhibits phagocytosis and downregulates immune responses. Although the function of SIRPA has been extensively studied in cancer and autoimmune diseases, we are only beginning to understand its role in infectious diseases. Previously, we demonstrated that SIRPA limits entry of pathogenic RNA viruses from divergent families, including flaviviruses (Zika virus (ZIKV)), arenaviruses (Junín virus (JUNV), lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV), Tacaribe virus (TCRV)), and rhabdoviruses (vesicular stomatitis virus (VSV)), as well as pseudoviruses expressing the surface glycoproteins of the coronavirus SARS-CoV-2 and the filovirus Ebola. In this thesis, we demonstrate that SIRPA has antiviral activity against another flavivirus, Yellow Fever virus (YFV), and the togavirus Mayaro virus (MAYV). We also discovered that viral invasion triggers tyrosine phosphorylation of SIRPA by Src family kinases (SFKs) through a mechanism independent of its interaction with CD47. Additionally, we describe for the first time that SIRPA regulates the cell-autonomous response to MAYV, JUNV, and ZIKV infections. These results suggest that SIRPA activity could be exploited to develop new antiviral and immunomodulatory therapies.