Caracterización de astrocitos neurotóxicos aislados del modelo murino 3xTg-AD sintomático como potencial blanco terapéutico en la Enfermedad de Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia. Actualmente afecta a alrededor del 5-10% de las personas mayores de 65 años y se espera que su prevalencia mundial se triplique para 2050. Las terapias actuales han mostrado efectos paliativos a nivel sintomático, cuya eficacia depende del grado de progresión de la enfermedad. Por tanto, es de interés la identificación de nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores tempranos. Evidencias recientes sugieren el posible papel patogénico de diferentes células gliales, tales como los astrocitos, en el desarrollo de la EA y otros trastornos neurodegenerativos. A través de un proceso llamado astrogliosis reactiva, estas células sufren cambios morfológicos y funcionales en respuesta a señales de daño tisular y otros estímulos presentes en entornos patológicos. Los estudios de modelos humanos y murinos sugieren que estas respuestas son complejas y heterogéneas, y pueden manifestarse como fenotipos de astrocitos específicos de la enfermedad. En el contexto de nuestra línea de investigación con el modelo murino triple transgénico de la EA (3xTg-AD, basado en la expresión de tres genes mutantes asociados a la EA familiar), se aislaron astrocitos de la corteza e hipocampo de animales sintomáticos que resultaron neurotóxicos para las neuronas corticales-hipocampales en cultivo. Este efecto se produce tanto en el cocultivo de astrocitos-neuronas como por su medio acondicionado y recuerda a otros fenotipos de astrocitos neurotóxicos observados en la isquemia, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o a los llamados astrocitos A1. En esta tesis profundizamos en la caracterización de estos astrocitos neurotóxicos, tanto a nivel metabolómico como transcriptómico. Asimismo, en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas para la enfermedad, se evaluó el potencial de flavanonas naturales para revertir el fenotipo neurotóxico de estas células así como para proteger a las neuronas del daño causado por su medio condicionado. Los resultados de los estudios ómicos indican que los astrocitos neurotóxicos 3xTg-AD muestran varias características de reactividad, incluidas alteraciones de la matriz extracelular y la liberación de factores proinflamatorios y proliferativos que podrían tener efectos nocivos sobre las neuronas. También se destacan alteraciones en el metabolismo energético y el metabolismo de los neurotransmisores glutamato y GABA. El conjunto de estas alteraciones podrían ser consecuencia de respuestas de estrés en el retículo endoplásmico (ER) y las mitocondrias, así como de adaptaciones metabólicas concomitantes. Esta tesis apoya la hipótesis de que los cambios adaptativos en la función astrocítica, inducidos por un microambiente bajo estrés, podrían promover fenotipos de astrocitos nocivos y acelerar o inducir aún más los procesos neurodegenerativos. Asimismo, demostramos que es posible modular el fenotipo de estas células utilizando compuestos neuroprotectores de origen natural, evidenciando también el potencial de estas intervenciones en la EA.