Cambios morfológicos, celulares y moleculares en la fibrosis renal debido al envejecimiento

Abstract

En los últimos 50 años se ha registrado un aumento gradual de la tasa de envejecimiento de la población uruguaya, reflejándose en un incremento de pacientes con enfermedad renal crónica mayores de 65 años. Este fenómeno plantea la interrogante de cómo el envejecimiento tisular afecta la función del riñón y, en particular cómo contribuye al desarrollo de la fibrosis renal. Con el envejecimiento se producen cambios morfológicos y funcionales en el riñón, tales como la esclerosis glomerular y la fibrosis intersticial. Estos cambios son consecuencia de alteraciones que ocurren a nivel celular. En este trabajo se profundizará en los mecanismos celulares que desencadenan la fibrosis intersticial y la gloméruloesclerosis, describiendo el proceso de inflamación sostenida, la transformación fenotípica de las células epiteliales a miofibroblastos, así como los mecanismos de producción de matriz extracelular y la perpetuación de la fibrosis renal. Además, detallaremos las cascadas moleculares involucradas en el proceso de fibrosis, poniendo énfasis en las cascadas reguladas por TGF-β1 y sus vías de interacción, que regulan la producción factores pro- y anti-fibróticos. También veremos como el TGF-β1 modula la expresión de ARN pequeños no-codificantes (microARNs), potentes inhibidores de la expresión génica, y como el gen anti-envejecimiento Klotho inhibe el avance de la fibrosis renal. Finalmente, discutiremos terapias para frenar o enlentecer el proceso de fibrosis renal, especialmente aquellas que tengan como blanco las cascadas de señalización activadas por TGF-β1, los microRNAs y posibles terapias de activación del gen Klotho para prevenir la progresión de esta patología.

During the last 50 years the average age of the Uruguayan population has increased, coinciding with higher numbers of the population over 65 years old with chronic kidney disease. The pathological changes during ageing that affect kidney function are not very well understood. During ageing the kidney suffers morphological and functional changes, like interstitial fibrosis and glomerular sclerosis. These changes are the result of alterations that take place at the cellular level. Here, the cellular mechanisms that trigger interstitial fibrosis and glomerulosclerosis, including sustained inflammation, transition from epithelial to myofibroblastic cellular phenotype, and the mechanism involved in extracellular matrix production and progression of kidney fibrosis, will be discussed. We also consider the molecular cascades involved in fibrosis, with an emphasis on the transforming growth factor-beta1 (TGF-β1) signalling pathway that modulates the production of pro- and anti-fibrotic factors. We will also explore how TGF-β1 modulates non-coding small RNA (micro-RNA) expression, which is a powerful mechanism for gene regulation, and how the anti-ageing gene Klotho inhibits kidney fibrosis progression. Finally, alternative therapies that target pathways modulated by TGF-β1, micro-RNAs and activation of Klotho will be considered as precautionary measures to help to prevent age-related kidney disease.