Síntesis y evaluación leishmanicida in vitro de nuevos derivados de isoquinas e isotebuquinas

Delgado Pelayo, Francisco Javier

Metadato	Etiqueta	Valor	Idioma
dc.contributor.advisor	Tutor	Romero Cordero, Ángel Heriberto	-
dc.contributor.advisor	Tutor	Benítez, Diego	-
dc.contributor.author	Autor	Delgado Pelayo, Francisco Javier	-
dc.contributor.filiacion	Filiación	Delgado Pelayo Francisco Javier	-
dc.date.accessioned	Fecha ingreso	2025-04-01T12:19:48Z	-
dc.date.available	Fecha disponible	2025-04-01T12:19:48Z	-
dc.date.issued	Año de publicación	2025	-
dc.description.abstract	Resumen	La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria que afecta a millones de personas en el mundo. Para humanos no existen vacunas y los tratamientos actuales son netamente quimioterapéuticos, los cuales presentan limitaciones asociadas a toxicidad, baja eficiencia, desarrollo de resistencia parasitaria, altos costos y regímenes de medicación complejos. Esto hace necesario el descubrimiento de nuevas plataformas químicas potentes y selectivas para el desarrollo de agentes leishmanicidas. En ese sentido, los derivados de quinolinas, en particular, las 4-aminoquinolinas, representan una conveniente plataforma para el desarrollo de agentes leishmanicidas por su potencial para generar agentes potentes y selectivos con un mecanismo dirigido a afectar al parásito y ser capaz de inducir activación inmunológica en macrófagos. Inspirados en el sistema de 4-aminoquinolinas y en el potencial de una serie de derivados deshidroxilados de isoquina e isotebuquina previamente explorado por el grupo, en la presente investigación se planteó el diseño, síntesis química y evaluación leishmanicida in vitro de una serie de derivados deshidroxilados de isoquina e isotebuquina, que buscan optimizar las estructuras previas en busca de la identificación de nuevos hits. Los nuevos derivados conservan algunos grupos esenciales en la actividad biológica, tales como grupo dialquilamino terminal de pirrolidino, morfolino y piperidina, y algunas variables estructurales fueron introducidas para modular la basicidad y lipofilicidad. En total, 25 derivados de 4-aminoquinolinas fueron preparados y debidamente caracterizados, divididos en la serie de: i) isoquina (8 derivados, 5 nuevos), ii) isotebuquina (11 nuevos derivados) y iii) compuestos controles (6 nuevos derivados), que buscan evaluar la relevancia del grupo amino terciario terminal en la actividad leishmanicida. La actividad leishmanicida fue evaluada frente a un modelo de macrófagos humanos infectados con Leishmania infantum. De la serie de isoquina, fueron identificados los derivados 4b, 4d y 4f, exhibiendo valores de CE50 (Concentración Efectiva 50) menores a 5 μM e Índice de Selectividad > 4. También se destaca el derivado 4a que presentó un valor de CE50 < 1 μM, Índice de Selectividad > 2.5. Con relación a la serie isotebuquina, fueron identificados como compuestos promisorios los derivados 10b y 10j que presentaron CE50 menores a 10 μM e índices de selectividad > 2, los derivados 10a, 10c y 10f con valores de CE50 ~ 1.25 μM e Índice de Selectividad > 4. Es importante mencionar que la actividad leishmanicida de estos compuestos es igual o superior que la determinada para el fármaco de referencia miltefosina (CE50 ~ 5 μM, Índice de Selectividad > 4). Estos compuestos no sólo son promisorios por su perfil de bioactividad sino porque presentan parámetros fisicoquímicos (Log P y constantes de ionización, pKa) apropiados para garantizar su acumulación en el fagolisosoma que es el sitio en el macrófago donde se aloja el parásito en su forma intracelular. Finalmente, se realizó un estudio estructura actividad cualitativo, junto a compuestos control que evidenciaron la importancia de ciertas funcionalidades básicas y lipofílicas para modular la actividad y selectividad y optimizar el potencial de los derivados isoquina e isotebuquina como plataforma conveniente para el desarrollo de agentes leishmanicidas y mayores estudios son necesarios para dilucidar el potencial de alguno de estos compuestos como agente leishmanicida contra la leishmaniasis visceral.	es
dc.description.sponsorship	Financiadores	CSIC: 22520220100622UD	es
dc.description.sponsorship	Financiadores	ANII: FVF_2023_441	es
dc.format.extent	Extensión	95 h.	es
dc.format.mimetype	Formato	application/pdf	es
dc.identifier.citation	Citación	Delgado Pelayo, F. Síntesis y evaluación leishmanicida in vitro de nuevos derivados de isoquinas e isotebuquinas [en línea] Tesis de grado. Montevideo : Udelar. FC. 2025	es
dc.identifier.uri	URI	https://hdl.handle.net/20.500.12008/48868	-
dc.language.iso	Idioma	es	es
dc.publisher	Editorial	Udelar. FC.	es
dc.rights	Derechos	Las obras depositadas en el Repositorio se rigen por la Ordenanza de los Derechos de la Propiedad Intelectual de la Universidad de la República.(Res. Nº 91 de C.D.C. de 8/III/1994 – D.O. 7/IV/1994) y por la Ordenanza del Repositorio Abierto de la Universidad de la República (Res. Nº 16 de C.D.C. de 07/10/2014)	es
dc.rights.licence	Licencia	Licencia Creative Commons Atribución - No Comercial - Sin Derivadas (CC - By-NC-ND 4.0)	es
dc.subject.other	Descriptores	ENFERMEDADES PARASITARIAS	es
dc.subject.other	Descriptores	LEISHMANIA	es
dc.subject.other	Descriptores	LEISHAMANICIDA	es
dc.subject.other	Descriptores	4-AMINOQUINOLINAS	es
dc.subject.other	Descriptores	ISOQUINA	es
dc.subject.other	Descriptores	ISOTEBUQUINA	es
dc.subject.other	Descriptores	LEISHMANIASIS	es
dc.title	Título	Síntesis y evaluación leishmanicida in vitro de nuevos derivados de isoquinas e isotebuquinas	es
dc.type	Tipo de documento	Tesis de grado	es
thesis.degree.grantor	Facultad o Servicio que otorga el Título	Universidad de la República (Uruguay). Facultad de Ciencias.	es
thesis.degree.name	Título Obtenido	Licenciado en Bioquímica	es

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Ficheros	Descripción	Tamaño	Formato
uy24-21583.pdf	—	2.54 MB	Adobe PDF

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