Diseño racional de complejos metálicos con ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona como potenciales fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas

Rostán Talasimov, Santiago

Metadato	Etiqueta	Valor	Idioma
dc.contributor.advisor	Tutor	Otero Zubiaurre, Lucía	-
dc.contributor.advisor	Tutor	Mahler Tarrío, Graciela	-
dc.contributor.author	Autor	Rostán Talasimov, Santiago	-
dc.contributor.filiacion	Filiación	Rostán Talasimov Santiago	-
dc.date.accessioned	Fecha ingreso	2026-05-21T12:56:59Z	-
dc.date.available	Fecha disponible	2026-05-21T12:56:59Z	-
dc.date.issued	Año de publicación	2024	-
dc.description.abstract	Resumen	Esta tesis doctoral se centra en el diseño racional, la síntesis y la evaluación biológica de nuevos metalofármacos basados en ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona (CTSC), orientados al tratamiento de enfermedades infecciosas desatendidas y virales. A lo largo del trabajo, se desarrollaron 21 ligandos orgánicos (incluyendo análogos de oxígeno y selenio) y 32 complejos de coordinación de Paladio(II) y Platino(II). Los compuestos fueron caracterizados exhaustivamente mediante técnicas espectroscópicas y difracción de rayos X de monocristal, permitiendo correlacionar sus propiedades fisicoquímicas con su desempeño biológico. En la evaluación biológica frente a tripanosomátidos, se determinó que la coordinación metálica potencia significativamente la actividad antiparasitaria respecto a los ligandos libres. Destaca el complejo [PdCl(L1)], el cual no solo mostró eficacia frente a diferentes estadios de Trypanosoma cruzi, sino que logró disminuir la parasitemia en modelos de infección in vivo sin presentar signos de toxicidad aguda. Frente a Trypanosoma brucei brucei, varios compuestos de la familia [M(LPPh3)] presentaron altos índices de selectividad (IS > 200). Adicionalmente, en el contexto de la pandemia de COVID-19, se identificaron complejos con centros de Pd(II) y coligandos de cloruro como potentes inhibidores de la proteasa Mpro de SARS-CoV-2, alcanzando actividades en el rango sub-micromolar. Estos resultados fueron respaldados por estudios de anclaje molecular (docking) y la elaboración de un modelo de relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR). Finalmente, se exploró con éxito la vehiculización supramolecular mediante la conjugación de complejos metálicos a nanopartículas de oro (AuNPs). Esta estrategia permitió el seguimiento de la captación intracelular mediante espectroscopía Raman incrementada por superficie (SERS) y demostró ser una vía prometedora para potenciar la eficacia terapéutica de los compuestos desarrollados.	es
dc.description.tableofcontents	Contenido	Introducción, antecedentes, propuesta y objetivos -- Capítulo 1-- 1.1 Química Inorgánica medicinal -- 1.2 Enfermedades desatendidas y tripanosomiasis: Enfermedad de Chagas y Enfermedad del Sueño -- 1.3 Complejos metálicos con actividad frente a tripanosomátidos -- 1.4 Diseño de Compuestos orgánicos híbridos cumarina – tiosemicarbazona (CTSC) -- 1.5 Diseño de compuestos de coordinación con ligandos CTSC -- 1.6 Surgimiento de la pandemia COVID-19: Compuestos obtenidos como potenciales inhibidores de MPro de SARS-CoV-2 -- 1.7 Estrategias generales de vehiculización supramolecular de compuestos activos en Química Medicinal -- 1.8 Propuesta y objetivos -- 1.8.1 Propuesta -- 1.8.2 Objetivos Generales -- 1.8.3 Objetivos Específicos -- 1.9 Referencias del capítulo -- Capítulo 2 Diseño, síntesis y caracterización de híbridos cumarina-tiosemicarbazona -- Contenidos del capítulo 2 -- 2.1 Breve introducción al capítulo -- 2.2 Objetivos específicos del capítulo -- 2.3 Resultados y discusión -- 2.3.1 Síntesis de ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona (CTSC) -- 2.3.2 Caracterización al estado sólido -- 2.3.3 Caracterización de los compuestos en solución -- 2.3.4 Estudios de estabilidad de los compuestos en solución -- 2.3.5 Estudios computacionales sobre especies en solución -- 2.4 Conclusiones y perspectivas del capítulo -- 2.5 Referencias Bibliográficas del capítulo -- Capítulo 3 Diseño, síntesis y caracterización de compuestos metálicos con ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona -- Tabla de contenido -- 3.1 Breve introducción al capítulo -- 3.2 Objetivos específicos del capítulo -- 3.3 Resultados y discusión -- 3.3.1 Síntesis y caracterización de compuestos [PdCl(L1-L4)] y [PtCl2(HL1-HL4)] -- 3.3.2 Síntesis y caracterización de compuestos del tipo [MIICl((H2L5-H2L8)-H)] -- 3.3.3 Síntesis de compuestos de fórmula [MII(L5-L8)(PPh3)] -- 3.3.4 Síntesis y caracterización de compuestos de fórmula [MII(L5, L7)PTA] -- 3.3.5 Síntesis y caracterización de compuestos del tipo [MII(L14-L17)PPh3] -- 3.4 Conclusiones y perspectivas del capítulo -- 3.5 Referencias bibliográficas del capítulo -- Capítulo 4 Evaluación del potencial antiparasitario en Trypanosoma cruzi y Trypanosoma brucei -- Tabla de contenido -- 4.1 Breve introducción al capítulo -- 4.2 Objetivos específicos del capítulo -- 4.3 Resultados y discusión -- 4.3.1 Evaluación biológica frente a T. cruzi -- 4.3.1.1 Estudios de tamizaje de compuestos en cuanto a su actividad biológica frente a T. cruzi --- 4.3.1.2 Efecto de los compuestos en la infección de de T. cruzi cepa Y de macrófagos murinos --- 4.3.2 Evaluación biológica frente a T. brucei brucei -- 4.3.3 Estudios preliminares de mecanismos de acción aniparasitaria de compuestos seleccionados en T. cruzi Dm28c -- 4.4 Conclusiones y perspectivas del capítulo -- 4. 5 -- Referencias bibliográficas del capítulo -- Capítulo 5 Evaluación de los compuestos como potenciales inhibidores de cisteínproteasas de SARS-CoV-2 -- Tabla de contenido -- 5.1. Breve introducción al capítulo -- 5.2. Objetivos específicos del capítulo -- 5.3. Resultados y discusión -- 5.3.1 Compuestos híbridos cumarina-tiosemicarbazona y derivados metálicos -- 5.3.2 Estudios de anclaje molecular (docking) en MPro -- 5.3.4 Estudios relación cuantitativa estructura – actividad de inhibidores de MPro -- 5.4. Conclusiones y perspectivas -- 5.5. Referencias Bibliográficas -- Capítulo 6 Conjugación de compuestos con actividad antiparasitaria a nanopartículas de oro y seguimiento de la captación in vitro mediante Espectroscopía Raman Incrementada por Superficie (SERS) -- Tabla de contenido -- 6.1. Breve introducción al capítulo -- 6.2. Objetivos específicos del capítulo -- 6.3. Resultados y discusión -- 6.3.1 Síntesis y caracterización de conjugados [Pd(L1)-AuNPs] -- 6.3.2. Estudios biológicos: Trypanosoma brucei brucei -- 6.3.3. Toma de imágenes con SERS -- 6.3.4. Experimentos en células de mamífero -- 6.4. Conclusiones y perspectivas -- 6.5. Referencias Bibliográficas -- Capítulo 7 Conclusiones generales -- Tabla de contenido -- 7.1 Sobre los objetivos generales -- 7.2 Sobre los objetivos específicos -- Capítulo 8 Detalles experimentales y Anexos -- Tabla de contenido -- 8.1 Métodos Generales -- 8.2 Detalles experimentales de procedimientos sintéticos -- 8.2.1 Síntesis de ligandos orgánicos -- 8.2.1.1 Síntesis de HL1-HL4 -- 8.2.1.2 Síntesis de H2L5-H2L8 -- 8.2.1.3 Síntesis de HL9 -- 8.2.1.4 Síntesis de HL10-HL13, H2L14-H2L17 y HL18-HL23 -- 8.2.1.6 Síntesis de HL24 y Se1 -- 8.2.2.1 Síntesis de compuestos de coordinación -- 8.2.2.6 Síntesis de [PdCl(L1-L4)] y [PtCl2(HL1-HL4)] -- 8.2.2.6 Síntesis de compuestos del tipo [MIICl(HL5-HL8)] -- 8.2.2.6 Síntesis de compuestos del tipo [MII(HL5-HL8)PPh3] -- 8.2.2.6 Síntesis de compuestos del tipo [MII(HL5-HL8)PTA] -- 8.2.2.6 Síntesis de compuestos del tipo [MII(HL14-H17)PPh3] -- 8.3 Detalles experimentales de la caracterización de los compuestos -- 8.3.1 Cálculos para caracterizar el comportamiento en solución del ligando HL1 -- 8.3.2 Determinación de estructuras cristalinas -- 8.4 Detalles experimentales de los ensayos biológicos -- 8.4.1 Ensayos de evaluación en distintas líneas celulares -- 8.4.1.1 Evaluación en tripomasigotas Dm28c -- 8.4.1.2 Evaluación preliminar en epimasigotas de Tulahuen 2 -- 8.4.1.3 Evaluación preliminar en Células BEWO -- 8.4.1.4 Evaluación preliminar en células EA.hy 926 -- 8.4.1.5 Evaluación preliminar en células VERO -- 8.4.2 Efecto de los compuestos en la infección de T. cruzi cepa Y de macrófagos murinos -- 8.4.2.1 Preparación de stocks -- 8.4.2.2 Generación de inflamación y cosecha de macrófagos -- 8.4.2.3 Cultivos de tripomasigotas de T. cruzi, cepa Y -- 8.4.2.4 Infección de los macrófagos -- 8.4.2.5 Estimulación de los Macrófagos post-infección -- 8.4.2.6 Conteo de tripomasigotas -- 8.4.2.7 Esimulación sobre tripomasigotas y posterior infección -- 8.4.2.8 Enfrentamiento de tripomasigotas a los compuestos -- 8.4.2.9 Conteo de amasigotas en macrófagos con tratamiento -- 8.4.2.10 Experimento de evaluación in vivo de los compuestos -- 8.4.3 Experimentos de evaluación frente a T. brucei -- 8.4.4 Estudios preliminares de mecanismos de acción antiparasitaria de compuestos -- 8.3.3.1 Evaluación de la generación de radical superóxido a nivel mitocondrial -- 8.3.3.2 Determinación de la alteración de los potenciales eléctricos de la membrana mitocondrial en T.cruzi Dm28c -- 8.3.3.3 Interacción con la Gliceraldehido Fosfato Deshidrogenasa de T. cruzi (Tc-GAPDH) -- 8.3.3.4 Producción de radicales libres en tripomasigotas de T. cruzi. -- 8.3.3.5 Experimento de evaluación del metabolismo redox de tioles de bajo peso molecular de T. b. brucei. -- 8.4.5 Evaluación de capacidad inhibitoria de MPro de SARS-CoV-2 -- 8.4.5.1 Ensayos de inhibición in vitro de MPro de SARS-CoV-2 -- 8.4.5.2 Estudios de anclaje molecular de los compuestos con actividad inhibitoria de MPro de SARSCoV- 2 -- 8.4.5.3 Estudios de Relación Cuantitativa de Estructura – Actividad (QSAR) de los inhibidores de Mpro obtenidos -- 8.4.6 Síntesis y evaluación de nanopartículas de oro funcionalizadas con [PdCl(L1)] -- 8.4.6.1. Síntesis de nanopartículas (MGITC-AuNPs) -- 2.3 Funcionalización de (MGITC-AuNPs) y conjugación a [PdCl(L1)] -- 2.4 Caracterización de nanopartículas de oro (MGITC-AuNPs) y nanopartículas conjugadas con [PdCl(L1)] ([Pd(L1)-AuNPs]) -- 2.5 Mediciones de espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente (ICP-MS) para la determinación de Pd y Au y estimación de la cantidad de Pd en [Pd(L1)-AuNPs] -- 8.5 Anexos: Figuras y Tablas -- 8.5.1 Anexos del capítulo 2 -- 8.5.2 Anexos del capítulo 3 -- 8.6 Referencias bibliográficas -- 8.7. Artículos publicados en revistas arbitradas	es
dc.format.extent	Extensión	270 p.	es
dc.format.mimetype	Formato	application/pdf	es
dc.identifier.citation	Citación	Rostán Talasimov, S. Diseño racional de complejos metálicos con ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona como potenciales fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas [en línea]. Tesis de doctorado. Udelar : FQ : PEDECIBA, 2024. 270p.	es
dc.identifier.uri	URI	https://hdl.handle.net/20.500.12008/55125	-
dc.language.iso	Idioma	es	es
dc.publisher	Editorial	Udelar. FQ : PEDECIBA	es
dc.rights	Derechos	Las obras depositadas en el Repositorio se rigen por la Ordenanza de los Derechos de la Propiedad Intelectual de la Universidad de la República.(Res. Nº 91 de C.D.C. de 8/III/1994 – D.O. 7/IV/1994) y por la Ordenanza del Repositorio Abierto de la Universidad de la República (Res. Nº 16 de C.D.C. de 07/10/2014)	es
dc.rights.licence	Licencia	Licencia Creative Commons Atribución - No Comercial - Sin Derivadas (CC - By-NC-ND 4.0)	es
dc.subject	Palabras clave	Hibridos de cumarina-tiosemicarbazona	es
dc.subject	Palabras clave	Cumarina	es
dc.subject	Palabras clave	Paladio	es
dc.subject	Palabras clave	Platino	es
dc.subject	Palabras clave	Enfermedad de chagas	es
dc.subject	Palabras clave	Trypanosoma cruzi	es
dc.subject	Palabras clave	Agente antitripanosomatido	es
dc.subject	Palabras clave	SARS-COV-2	es
dc.title	Título	Diseño racional de complejos metálicos con ligandos híbridos cumarina-tiosemicarbazona como potenciales fármacos para el tratamiento de enfermedades infecciosas	es
dc.type	Tipo de documento	Tesis de doctorado	es
thesis.degree.grantor	Facultad o Servicio que otorga el Título	Universidad de la República (Uruguay). Facultad de Química	es
thesis.degree.name	Título Obtenido	Doctor en Química	es

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